mRNA新冠疫苗一期臨床顯示免疫原性

2020年5月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物技術公司Moderna宣布其新冠mRNA疫苗mRNA-1273在一個一期臨床顯示一定免疫原性，有8位18-55歲志愿者使用一針25、100微克mRNA-1273后體內產生新冠抗體、抗體水平與疫苗劑量相關。第二針后兩周25微克志愿者抗體水平與病毒感染患者康復后抗體水平相當，而100微克組抗體水平顯著高于康復感染患者。這些抗體不僅與新冠S蛋白結合、而且可以中和新冠病毒。最高劑量250微克組因為有志愿者發(fā)生嚴重注射點過敏和全身反應而將不在以后的臨床試驗中使用，100微克組也有一位志愿者發(fā)生注射點過敏反應。另有兩組年齡更大志愿者也在使用這個疫苗、但現(xiàn)在尚無免疫原性與耐受性數(shù)據(jù)，MRNA準備今年7月開始這個疫苗的三期臨床。今天MRNA上揚27%，MRNA趁熱打鐵、增發(fā)12.5億美元股票。

【藥源解析】：今天這個消息令MRNA市值達到300億美元，這對于一個尚無三期臨床資產的生物技術公司是個史無前例的估值。MRNA前年以市值80億美元上市、但過去兩年一半時間市值低于這個上市估值，很多人質疑他們故弄玄虛。當然如果這個產品成功過去所有的質疑都將一筆勾銷，可謂時勢造英雄。mRNA是個全新技術，目前為止在任何疾病治療中尚無可靠二期臨床的概念驗證數(shù)據(jù)。因為公開數(shù)據(jù)有限外界對MRNA產品線和技術細節(jié)知之甚少，去年R&D也只公布幾個產品的部分數(shù)據(jù)。今年第一季度財報顯示他們的其它臨床資產基本叫停，全力主攻新冠疫苗。這樣一個全新技術如果首次成功出現(xiàn)在新冠這個當今最大未滿足醫(yī)療需求將是制藥史上一大奇跡。因為疫苗無疑是全球恢復正常運轉的最佳解決手段，所以成功其商業(yè)潛力難以估計。

與傳統(tǒng)滅活和蛋白疫苗比，mRNA疫苗的最大優(yōu)勢是速度。以前mRNA疫苗的最響亮口號也就局限于每年流感疫苗預測可以比蛋白疫苗快幾個月，但這次新冠才真正顯示了這個技術的優(yōu)勢，全世界都度日如年的時候速度也有了全新含義。當然這個技術也有自己的短板，其中一個主要擔心是免疫原性不足，但今天這個試驗結果在一定程度打消了這個顧慮。速度的另一個代價是mRNA需要進入細胞才能合成抗原，而把mRNA這樣分子量很大的核酸遞送到細胞內不是件容易的事情。現(xiàn)在用的脂質體技術可能是今天觀測到這些不良反應的主要原因，現(xiàn)在的技術魚與熊掌尚不可兼得。

當然今天這個中期分析只是個公告、尚無具體數(shù)據(jù)，這個產品要上市還有不少障礙。疫苗的作用是預防，所以使用人群巨大、因此安全性要求高于藥物。雖然MRNA的脂質體沒有公開，但可以肯定這個系統(tǒng)以前沒見過幾個患者，大范圍使用耐受性、安全性怎么樣無人知曉。mRNA本身的表達也存在個體差異，也是不確定因素。新冠病毒感染能力雖強，但也有數(shù)據(jù)顯示很多人還是有天然抵抗能力、所以達到群體免疫可能沒有原來預想的那么難。如果30-40%人口感染即可達到群體免疫、傳染死亡率為0.5-1%，那么這個疫苗的嚴重不良反應上限應該是比較低的。當然反過來如果成功這個疫苗不僅解決了當今世界頭號難題，也將為mRNA技術提供最強有力的概念驗證、為以后進入更嚴重疾病領域鋪平道路。

除了這個mRNA疫苗，現(xiàn)在還有牛津大學和中國醫(yī)科院的滅活疫苗也顯示不錯前景。牛津的ChAdOx1雖然避免了感染猴子的肺炎發(fā)生，但鼻腔病毒載量并無下降、顯示療效局限性。另外有人擔心如果保護不徹底把感染患者變成無癥攜帶者可能對控制感染更加不利。醫(yī)科院的PiCoVacc在三種動物、包括猴子產生中和抗體，最高劑量徹底清除了病毒、顯示較好前景。此前擔心的抗體介導增強（ADE）副作用三個疫苗目前都沒有觀測到，這是個利好消息。美國上周成立了一個類似曼哈頓工程的新冠疫苗開發(fā)項目，負責人是葛蘭素前疫苗開發(fā)老大Moncef Slaoui、也是前MRNA董事會成員。據(jù)業(yè)界人士稱極少有人比Slaoui更懂得疫苗研發(fā)、此人也極少夸大疫苗前景，但他上周說他對新冠疫苗充滿信心。We hope he is right, we wish him luck。

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