FDA推遲奧貝膽酸專家組會(huì)議

2020年5月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Intercept宣布其FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸用于NASH新藥上市申請(qǐng)的專家組會(huì)議被FDA延遲，因?yàn)镕DA需要更多數(shù)據(jù)。ICPT說(shuō)將在下周提供這些數(shù)據(jù)，所以估計(jì)不是太嚴(yán)重問(wèn)題。這個(gè)會(huì)議本來(lái)定于四月召開，后因新冠推遲到6月9日。FDA說(shuō)會(huì)很快通知具體推遲到哪一天，但原定6月26日的PDUFA估計(jì)也要后移，這顯然會(huì)延遲這個(gè)產(chǎn)品的上市。一碼線被斷球今天ICPT下滑12%、交易量增加3倍。

【藥源解析】：NASH雖然是現(xiàn)在最大未滿足醫(yī)療需求之一，但我們對(duì)這個(gè)疾病的理解和干預(yù)手段探索尚在非常早期。因?yàn)榫薮笫袌?chǎng)誘惑最近幾年至少有十來(lái)個(gè)不同機(jī)理藥物進(jìn)入臨床，但目前除了奧貝膽酸尚無(wú)一個(gè)在三期臨床成功。這些藥物如同不知敵人火力的敢死隊(duì)，雖然失敗后甚至都不知道離成功還有多遠(yuǎn)、但顯然是爭(zhēng)奪敵人陣地最重要的一步。奧貝膽酸是唯一在晚期臨床顯示可以改善纖維化的NASH藥物，所以盡管療效一般、并有嚴(yán)重皮膚瘙癢副作用，但多數(shù)專家估計(jì)這個(gè)藥上市是沒有問(wèn)題的。

盡管NASH也是嚴(yán)重未滿足醫(yī)療需求，但與真正需求如新冠感染比較還是有很大區(qū)別。如果新冠藥物有這個(gè)水平療效估計(jì)早就上市了，F(xiàn)DA授權(quán)緊急使用的兩個(gè)新冠藥物到目前尚無(wú)正式發(fā)表RCT結(jié)果。奧貝膽酸是個(gè)上市藥物，已經(jīng)以商品名Ocaliva上市用于一種叫做原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的罕見病。如果醫(yī)生和患者真把NASH當(dāng)成和新冠一樣的嚴(yán)重疾病，他們完全可以標(biāo)簽外使用Ocaliva。但這個(gè)產(chǎn)品上市四年去年銷售2.5億，估計(jì)標(biāo)簽外使用并不常見。當(dāng)然NASH完全可能是比新冠更嚴(yán)重的疾病，重癥NASH可能比重癥新冠死亡率更高。但因?yàn)闆]有媒體的免費(fèi)、免責(zé)標(biāo)簽外推廣所以沒人注意。根據(jù)美國(guó)法律廠家不能做標(biāo)簽外推廣。

雖然不如新冠受重視，但NASH畢竟也是一個(gè)缺醫(yī)少藥的嚴(yán)重疾病，F(xiàn)DA還是希望早點(diǎn)上市一個(gè)新藥的。FDA在奧貝膽酸關(guān)鍵三期臨床REGENERATE開始后將兩個(gè)一級(jí)終點(diǎn)同時(shí)達(dá)到的高標(biāo)準(zhǔn)降為達(dá)到其中任何一個(gè)即可，令這個(gè)上市申請(qǐng)成為可能。這個(gè)試驗(yàn)只有高劑量組奧貝膽酸至少改善一級(jí)纖維化患者比例顯著高于對(duì)照組（23%對(duì)12%），低劑量組則未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。而另一個(gè)終點(diǎn)緩解脂肪肝兩個(gè)劑量都沒有達(dá)到。投資者也曾對(duì)這個(gè)產(chǎn)品充滿期待，2014年第一個(gè)NASH二期臨床成功后股票一天上揚(yáng)3倍、最高達(dá)到462美元/股。現(xiàn)在NASH資產(chǎn)估值有限不是投資者不夠熱情，而是這些產(chǎn)品確實(shí)療效有限。

奧貝膽酸可以改善纖維化但不能緩解脂肪肝，但有幾個(gè)藥物在二期臨床顯示改善脂肪肝療效，其中以GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽和甲狀腺beta受體激動(dòng)劑resmetirom、VK2809效果最為明顯。和其它復(fù)雜疾病如腫瘤和心血管疾病治療一樣，NASH估計(jì)也需要組合療法。這些功能互補(bǔ)組合是理所當(dāng)然的第一選擇，當(dāng)然這些藥物首先要上市、這些組合也要在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證。當(dāng)然也有急性子如吉利德已經(jīng)開始三個(gè)未上市藥物的組合療法臨床試驗(yàn)，這是危險(xiǎn)更高的投入。第一代NASH藥物都有一些缺陷如Ocaliva的黑框警告、索瑪魯肽的注射使用（雖然有一個(gè)口服制劑用于糖尿病），所以將來(lái)會(huì)有很多改進(jìn)工作需要做。

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