抗體片段藥物重癥肌無力三期臨床成功

2020年5月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天荷蘭生物技術(shù)公司Argenx宣布其抗體Fc 片段藥物efgartigimod在一個(gè)叫做ADAPT的重癥肌無力(gMG)三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)和多數(shù)二級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募167位gMG患者，一級(jí)終點(diǎn)是8周MG-ADL分值至少改善兩點(diǎn)的患者比例。68%乙酰膽堿受體抗體 (AChR-Ab) 患者達(dá)到這個(gè)終點(diǎn)，而安慰劑組只有30%患者達(dá)到。40%用藥組患者癥狀基本消失，安慰劑組為11%。另一個(gè)叫做QMG的分值也是用藥組顯著優(yōu)于安慰劑（63%對(duì)14%至少改善3點(diǎn)）。Argenx將根據(jù)這個(gè)結(jié)果在今年年底遞交BLA申請(qǐng)，今天ARGX上揚(yáng)36%，公司宣布擴(kuò)增發(fā)行5億美元股票。

【藥源解析】：Argenix還有一個(gè)有名的藥物是CD70抗體Cusatuzumab，2018年在相對(duì)難治的血液腫瘤AML產(chǎn)生92%的ORR，結(jié)果強(qiáng)生以3億美元現(xiàn)金、2億股權(quán)收購(gòu)了這個(gè)產(chǎn)品的開發(fā)權(quán)。今天這個(gè)結(jié)果令Efgartigimod成為一個(gè)難以超越的同類第一藥物，不僅應(yīng)答率翻倍、而且安全性幾乎與安慰劑組一樣。后面UCB的Rozanolixizumab、Momenta的Nipocalimab等同類產(chǎn)品要想虎口奪食需要在應(yīng)答深度和持久性方面有所突破。

最近肌肉疾病中比較廣為人知的是DMD、ALS這些遺傳疾病，但重癥肌無力對(duì)于中國(guó)讀者也并不陌生。其嚴(yán)重性在一些文學(xué)作品里有所描述，90年代的《過把癮》、《永失我愛》等影視作品的主人公都不幸被給與MG待遇。MG是一個(gè)罕見自身免疫疾病，估計(jì)美國(guó)有6萬、日本2萬患者，因?yàn)锳ChR、MuSK、和其它肌肉神經(jīng)后突觸膽堿受體相關(guān)蛋白抗體引起。和多數(shù)罕見病一樣MG治療多是標(biāo)簽外使用其它疾病藥物，我簡(jiǎn)單搜了一下只有Alexion 的C5補(bǔ)體藥物Soliris是FDA批準(zhǔn)用于MG的藥物。

但和很多其它罕見病一樣，MG的治療也在逐漸走向循證醫(yī)學(xué)支持療法，Efgartigimod是最有希望首先上市的新療法。Efgartigimod是一個(gè)IgG抗體Fc片段藥物，分子機(jī)理是阻斷Fc與FcRn受體的結(jié)合。人體蛋白一般只有1-2天的半衰期，但I(xiàn)gG抗體因?yàn)閷?duì)抗感染的重要性半衰期可達(dá)三周。其中一個(gè)機(jī)制就是利用FcRn受體減緩IgG蛋白的代謝、延長(zhǎng)血漿半衰期，Efgartigimod阻斷這個(gè)機(jī)制所以加速抗體降解、從而緩解自身免疫反應(yīng)。在另一個(gè)極端人體有些蛋白半衰期很短，這令現(xiàn)在的蛋白降級(jí)技術(shù)如PROTAC藥物難度增加，因?yàn)檫@要求PROTAC有效藥物暴露時(shí)間更長(zhǎng)。

抗體藥物現(xiàn)在已經(jīng)成為重磅藥物主力、占據(jù)了新藥市場(chǎng)的半壁江山。由早期單克隆抗體衍生的很多復(fù)雜產(chǎn)品也開始進(jìn)入主流，其中ADC、雙特異抗體、免疫毒素等都是熱門研究方向。抗體片段結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、生產(chǎn)相對(duì)容易、酸穩(wěn)定性較好等優(yōu)勢(shì)也成為一個(gè)重要方向，其中賽諾菲從Ablynx收購(gòu)的獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）藥物Cablivi(通用名caplacizumab) 已經(jīng)上市。利用抗體Fc與FcRn受體的性質(zhì)延長(zhǎng)半衰期的策略也已經(jīng)成功轉(zhuǎn)化，如禮來的長(zhǎng)效GLP藥物Trulicity就是利用了IgG4抗體的Fc片段。顛覆性新技術(shù)的出現(xiàn)令新藥多樣性迅速增長(zhǎng)，很多傳統(tǒng)小分子藥物無法企及的疾病都有了新療法。

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