Tagrisso降低83%早期肺癌手術復發(fā)風險

2020年5月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天ASCO年會的late breaker摘要公布，阿斯列康公布了其三代EGFR抑制劑Tagrisso（通用名osimertinib）在一個叫做ADAURA的三期臨床試驗結果。這個試驗招募682位I-III期EGFR變異肺癌患者，一級終點為II-III期患者的PFS。結果安慰劑組PFS為20個月、Tagrisso組尚未達到PFS， Tagrisso比安慰劑降低83%復發(fā)風險。一個二級終點為所有I-III期患者的PFS收益，Tagrisso降低79%復發(fā)風險、說明療效不是主要來自晚期患者。但另一個二級終點OS尚未達到統(tǒng)計顯著區(qū)分，令某些業(yè)界人士有點失望。專家估計這個產品將成為年銷售80億的超重磅藥物。

【藥源解析】：ASCO年會的late breaker如同開會遲到的主兒一樣，都是一些大腕。ADAURA上個月被獨立檢測委員會提前兩年終止說明是個非常重要的進展，這個試驗結果是本年度ASCO的重頭戲之一。Tagrisso已經獲得EGFR變異四期轉移肺癌的一二三線治療標簽，還有一個轉移三期肺癌的三期臨床LAURA在進行中。今天這個試驗結果則進一步將疆土擴展到一期肺癌這個最前沿，可謂普天之下莫非王土。

肺癌是最常見腫瘤，但只有15%左右患者發(fā)現(xiàn)時可以用手術切除，所以維持療法的開發(fā)不算活躍。這與檢出率較高的乳腺癌、卵巢癌廣泛使用靶向維持療法如HER2、PARP抑制劑有所不同。肺癌廣譜化療維持療法療效一般、5年生存率只改善5%左右。但這些化療即使對于晚期轉移腫瘤的治療窗口都普遍較小，對于維持治療這種對安全性耐受更差的疾病就更難給很高劑量、間接影響了療效。Tagrisso靶向變異EGFR、對野生EGFR選擇性不錯，所以可能比化療在這個人群治療窗口更大，這有望通過維持療法改善早期患者的生存期。

但首先得證明能延長OS。雖然OS優(yōu)勢現(xiàn)在已經有趨勢、專家估計兩年后可能達到統(tǒng)計顯著，但因為進展后再使用EGFR抑制劑可能追平、所以沒有OS數(shù)據還是一個重要缺陷。Tagrisso雖然比安慰劑更有效預防復發(fā)，但安慰劑比Tagrisso更安全、更便宜。另外Tagrisso只用于EGFR變異人群，這要求早期患者也要做基因測試、也增加經濟負擔，尤其在EGFR變異率較低的西方市場。當然PFS比OS試驗更快，從積極的角度講能讓患者更快用上好藥，但也有人說這只是廠家更快獲利的策略。如果進展后再使用Tagrisso總生存期無差異，多用兩年高價、有一定副作用的藥物確實值得商榷。

EGFR抑制劑是靶向療法的一個重要里程碑。雖然EGFR與細胞增長高度相關，但EGFR抑制劑的開發(fā)卻遠沒有這個機理描述的這么簡單。第一個EGFR抑制劑易瑞沙曾因無生存優(yōu)勢被撤市，后來才發(fā)現(xiàn)只在EGFR變異人群有效。肺癌以外的EGFR作用各異，除EGFR抗體在胞外變異的CRC有效、野生EGFR/HER2雙抑制劑在HER2乳腺癌有效，EGFR抑制劑在其它腫瘤則幾乎沒什么活性。

新機理藥物發(fā)現(xiàn)經常被卡通化，實際過程非常復雜。不僅PD-1藥物這種間接殺傷腫瘤的免疫療法主要依靠運氣，即使紫杉醇這樣傳統(tǒng)細胞毒藥物的成功都很大程度上也是撞大運。到目前為止除了紫杉醇骨架只有埃博霉素在一定程度上重復了紫杉醇的成功，其它選擇性更高促進微小管聚合機制如Aurora、KSP抑制劑等并無臨床療效，而紫杉醇在當時的動物模型療效非常平庸。患者要求OS收益無可厚非，但是降低83%復發(fā)風險絕不是信手拈來的療效。

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