2020ASCO 趕場，Multiple myeloma 新藥研發(fā)的幾個(gè)看點(diǎn)

2020年6月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人乙

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【新聞事件】：一年一度的ASCO，是全美乃至世界腫瘤研究從業(yè)人員展示臨床研究結(jié)果的一個(gè)大舞臺。Multiple myeloma（多發(fā)性骨髓瘤）在這個(gè)嘉年華活動中略顯小眾。不過別看病種只是小眾，新基因（Celgene）這家企業(yè)就是靠開發(fā)multiple myeloma 藥發(fā)展壯大的。lenalidomide 2022 銷售預(yù)計(jì)達(dá)到 $13.44 billion的規(guī)模, 在抗腫瘤藥物中也是翹楚。所以在這個(gè)領(lǐng)域，藥企不會輕視。為了解決lenalidomide 既將專利過期的壓力，新基因 (Celgene)已經(jīng)在新藥開發(fā)上早早布局。Multiple myeloma 藥物開發(fā)，經(jīng)過proteasome inhibitors, histone deacetylase inhibitors, immunomodulator, CD38 antibody 的發(fā)展過程，下一個(gè)重要靶點(diǎn)就是BCMA。

針對這個(gè)靶點(diǎn)，Car-T、ADC、Bispecific antibody是三大支柱。作為這個(gè)新靶點(diǎn)新藥開發(fā)的領(lǐng)跑者， GSK、BMS、Johnson &Johnson三家公司在本屆ASCO 各自帶著自己的拳頭產(chǎn)品前來趕場。為什么說是趕場而不是高調(diào)亮相？因?yàn)镸ultiple myeloma的專屬舞臺是ASH。話說三家公司半年前剛剛在ASH亮過相，這ASCO 不來又有點(diǎn)對不起觀眾，但是三家公司趕場的心情非常不一樣。

1) Car-T therapy

2020 ASCO, BMS本來應(yīng)該是來為自己拳頭產(chǎn)品Idecabtagene vicleucel(Idel-Cel) pre-launch 造勢來的，但BLA在五月初被FDA 拒批，心情不是太好。客觀的說，Pivotal phase 2 KarMMar 的數(shù)據(jù)還是很不錯(cuò)的。在一個(gè)128 人的臨床實(shí)驗(yàn)中，一共三個(gè)doses (150x106, 300x106, 和 450x106cells)，在300x106, 和450x106 cells組，ORR分別為69% 和 82%， CR/sCR 分別是29% 和 35%, Median DoR 9.9-11.3months, Median PFS 5.8-11.3 months. 這些病人都是在proteasome inhibitors，immunomodulator， CD38 antibody 治療后復(fù)發(fā)的病人，這個(gè)數(shù)據(jù)不能說不出色，拒批的原因出在CMC的一些細(xì)節(jié)。作為BMS，與新基因合并的一個(gè)原因就是看好Idel-Cel 的領(lǐng)先優(yōu)勢，在 BCMA Car-T 領(lǐng)域， Idel-Cel肯定是領(lǐng)跑者。不過BMS 或者說新基因在Car-T的產(chǎn)品線還是很厚實(shí)，另一款產(chǎn)品 Orvacabtagene autoleucel (Orva-cel)由 JUNO 提供，其設(shè)計(jì)與Idel-cel相似，但細(xì)胞制備工藝不同。核心技術(shù)是加入PI3 Kinase inhibitor，使得Car-T的成分中，T central memory cell 的比重更多，而在CD19 的治療結(jié)果回歸分析中證明T central memory cell與應(yīng)答非常相關(guān)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)壳罢心?7 病人，分五亇doses (50x106, 150x106, 300x106, 450x106, 和600x106 cells)，其中300x106 和450x106 dose 組效果喜人，ORR 95%, CR in 450x106 達(dá)到50%。

Johnson &Johnson也是Multiple myeloma 新藥開發(fā)領(lǐng)跑者，CD38 抗體在治療Multiple myeloma 有相當(dāng)?shù)姆蓊~。新近與中國南京傳奇制藥公司合作的BCMA Car-T JNJ-4528 ，在目前BCMA 靶點(diǎn)的療效上可謂驚艷！2019 ASH的二度亮相吸引了眾多的眼球，百分百的ORR 和69%的CR 讓人驚嘆。其實(shí)這個(gè)產(chǎn)品的療效一直就讓人存疑，原因很簡單，因?yàn)檫@是中國原創(chuàng)產(chǎn)品。最初的實(shí)驗(yàn)是Legend-2，數(shù)據(jù)非常好，但是實(shí)驗(yàn)是在中國做的，PI 也都是中國人, 套用一句行話too good to be true。此番Johnson &Johnson的數(shù)據(jù)全是在美國做的，一切都是國際標(biāo)準(zhǔn)。所以結(jié)果是可信的。2019 ASH 剛結(jié)束，F(xiàn)DA就授于JNJ-4528突破性療法的資格，顯然FDA 高度評價(jià)JNJ-4528的療效。這次Johnson &Johnson來ASCO 的心情是輕松的，因?yàn)榘肽赀^去，臨床療效不僅穩(wěn)定而且經(jīng)的起考驗(yàn)，因?yàn)镃R 從原來的69% 增到現(xiàn)在的86%，這個(gè)數(shù)據(jù)是非掌鼓舞人心，說明JNJ-4528 不僅能維持現(xiàn)有療效，甚至還可以繼續(xù)提高療效。臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果往往是一期比二期好，二期比三期好，短期比長期好。JNJ5428 六個(gè)月的間隔，療效提高是一個(gè)好消息。

2) ADC

BMS 馬失前蹄，給GSK 減了減壓。 GSK的 Belantamab mafodotin是BCMA ADC 療法的領(lǐng)跑者。從2014 年開始，在一個(gè)代號為Dreamm-1的一期實(shí)驗(yàn)中看到了不錯(cuò)的應(yīng)答，ORR 達(dá)到60%，也是三種以上療法后復(fù)發(fā)的病人。去年ASH 公布Pivotal phase 2 Dreamm- 2臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，雖然應(yīng)答率比Dreamm-1 降低，但是兩個(gè)Dose 2.5 mg/kg (N=97), dose 3.4mg/kg (N=99) 還是達(dá)到31 % and 35%. VGPR( very good partial response) 達(dá)到 19% 和 24%，預(yù)計(jì)53%的病人可以活過一年。相對Car-T 的制備過程，ADC 的制備方法是有優(yōu)勢的。GSK ADC 療法的副作用與Car-T 不同，眼睛的副作用是一個(gè)特點(diǎn)，并且影響到延遲給藥、降低劑量等。不過這并不影響GSK 對自身產(chǎn)品的信心。GSK 在 multiple myeloma大布局，設(shè)計(jì)了近八個(gè)三期臨床試驗(yàn)，用不同的組合，力爭在一線二線療法中搶到先機(jī)，其中ICOS 和OX40 與Belantamab mafodotin的組合頗具新意。功夫不負(fù)有心人，今年一月FDA 授與Belantamab mafodotin優(yōu)先審核的資格，Belantamab mafodotin今年申報(bào)是預(yù)料之中的事情。

3) Bi-specific antibody

作為雙抗體療效法， CD3/BCMA, 各大藥企還處在起步階段，樣本量偏小，臨床數(shù)據(jù)偏少，Johnson &Johnson， BMS， Pfizer ，Regeneron 數(shù)據(jù)還比較初期，從已經(jīng)有的結(jié)果看，要達(dá)到Car-T的效果還不容易，不過Bi-specific antibody在制備使用上還是有優(yōu)勢。

4) 非BCMA 靶點(diǎn)

一個(gè)好的靶點(diǎn)從發(fā)現(xiàn)到肯定不容易，除了BCMA, 還有什么好的靶點(diǎn)？本屆ASCO，BMS 介紹了一個(gè)蛋白降解新技術(shù)平臺產(chǎn)品CC-92480，該產(chǎn)品是E3-ligase modulator , 可以降解IKaros , Aiolos (逆轉(zhuǎn)lenalidomide 耐藥性)，在一個(gè)76 人的一期臨床經(jīng)驗(yàn)中，病人大多是三種療法后復(fù)發(fā)的病人，目前的表現(xiàn)不錯(cuò)， OOR 達(dá)到54%，其他的數(shù)據(jù)還很初期。

【藥源點(diǎn)評】：我們生活在一個(gè)偉大的時(shí)代，中國的制藥業(yè)正在經(jīng)歷前所未有的大好發(fā)展時(shí)機(jī)，從仿制到 me too到me better, 積累了很多的經(jīng)驗(yàn)和自信，如今在下一拔的細(xì)胞治療領(lǐng)域，幾乎已經(jīng)可以與世界同步。

BCMA 作為Multiple myeloma 新藥研發(fā)靶點(diǎn)已經(jīng)有些年頭，ADC相對早些，CAR-T是近年來的事情。在CAR-T 領(lǐng)域，美國領(lǐng)先的地位無庸置疑，不過中國的發(fā)展應(yīng)該說不慢。如今BCMA-Car-T therapy走的最遠(yuǎn)的兩家實(shí)際是BMS /Celgene旗下Bluebird/JUNO。JNJ-4528是Johnson &Johnson旗下的中國南京傳奇。

在BCMA Car-T領(lǐng)域，南京傳奇公司的產(chǎn)品，已經(jīng)進(jìn)入領(lǐng)先地位。BCMA Car-T, 在中國不僅有南京傳奇，在2019 ASH, 還有幾家中國公司的臨床數(shù)據(jù)非常亮麗。BCMA Car-T 只是中國Car-T 血液腫瘤發(fā)展的一個(gè)縮影，在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域也是方興未艾。在剛剛結(jié)束的2020ASGCT 年會上，一家中國公司治療胸腺癌和結(jié)腸癌的數(shù)據(jù)令人眼睛一亮，如果在日后大樣本的實(shí)驗(yàn)中能夠重復(fù)，那必定是另一個(gè)中國制藥史上的傳奇。

Car-T 制藥發(fā)展有一個(gè)瓶頸，就是細(xì)胞產(chǎn)品的制備CMC。這個(gè)領(lǐng)域基本上是新的，連大企業(yè)BMS 也沒有做到令人滿意，否則FDA不會讓其補(bǔ)充數(shù)據(jù)。當(dāng)年Novartis 為了發(fā)展細(xì)胞治療，買下了一家細(xì)胞治療公司的細(xì)胞生產(chǎn)設(shè)施。 Car-T鼻祖Carl June 深有感觸，到了CMC，沒有大公司介入是不行的。即然細(xì)胞治療方興未艾，中國從事細(xì)胞療法的藥企一定要在CMC 上著力打造，才能確保產(chǎn)品上市后的供應(yīng)。另外細(xì)胞產(chǎn)品的制備也是一個(gè)很好的CRO的商機(jī)，中國制藥同行可以提前布局。

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