NodThera獲大藥廠B輪融資

2020年6月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】: 今天諾和諾德和賽諾菲等投資者宣布投入5500萬美元支持NLRP3企業(yè)NodThera。其當(dāng)家產(chǎn)品NT-0167 是輝瑞NLRP3抑制劑CP-456773的衍生物，正在進(jìn)行一期臨床研究，目標(biāo)適應(yīng)癥包括NASH、IBD、纖維化等炎癥相關(guān)疾病。另有一個中樞可及類似物在臨床前研究階段，可針對老年退行性等中樞疾病。NodThera于2016年成立，兩年前獲得4000萬美元A輪融資。

【藥源解析】: NLR（Nod like receptor，估計是NodThera名字來源）與TLR、cGAS/STING等通路類似是天然免疫系統(tǒng)的一類重要受體，其中NLRP3亞型研究最為充分。NLRP3在細(xì)胞質(zhì)液感應(yīng)危險信號后組織其它蛋白共同釋放細(xì)胞因子、激活免疫應(yīng)答，是所謂炎癥組學(xué)的一個關(guān)鍵組分。其中最直接的后果之一是IL-beta、IL-18等細(xì)胞因子的釋放，CP-456773（又名MCC950）一開始是作為IL-beta抑制劑開發(fā)、后來才發(fā)現(xiàn)是通過抑制NLRP3起的作用。CP-456773活性不錯，但藥代性質(zhì)很差、每天要給藥3-4次。據(jù)說NT-0167理化性質(zhì)改善很多，更適合作為慢性病藥物。

現(xiàn)在沒有發(fā)現(xiàn)人體NLRP3失活變異或過低表達(dá)，間接說明至少短時間可逆抑制這個受體功能對正常生理影響不大。NLRP3過度活躍與多種病理狀態(tài)相關(guān)、包括肥胖、糖尿病、NASH等，IL-1beta過度分泌也是今年新冠感染的重要病理表型之一。這個靶點影響廣泛，但不一定在任何疾病起到特異性關(guān)鍵作用。現(xiàn)在尚無NLRP3抑制劑的臨床POC數(shù)據(jù)，所以到底有沒有用、在什么疾病有用還需要長時間研究，可靠生物標(biāo)記對有目標(biāo)開發(fā)這類藥物講起到關(guān)鍵作用。IL-1beta抗體和IL-1受體融合蛋白都已經(jīng)上市，但都是非常狹窄的罕見病適應(yīng)癥。諾華的IL1抗體Ilaris雖然在一萬患者參與的Cantos試驗中降低心血管事件，但標(biāo)簽擴(kuò)展被拒。有趣的是這個試驗發(fā)現(xiàn)Ilaris大幅度降低肺癌風(fēng)險和死亡率，諾華正在進(jìn)行這個產(chǎn)品的肺癌三期臨床。最后一步激活I(lǐng)L-1beta的酶是IL-1轉(zhuǎn)化酶、也叫半胱天冬酶-1，其抑制劑emricasan在NASH臨床并未顯示療效，所以NLRP3在NASH效果如何有待觀察。

NLRP3是一個迅速走紅的熱門靶點，2018年羅氏收購了只有臨床前資產(chǎn)的Jecure、主要目標(biāo)是NASH。2019年諾華3.1億首付、總值16億收購IFM Tre，獲得正在一期臨床的NLRP3拮抗劑IFM-2427，這個化合物主要適應(yīng)癥包括NASH、痛風(fēng)、和動脈硬化。IFM Tre也有一個靶向胃腸和一個可進(jìn)入中樞的類似物在臨床前，適應(yīng)癥分別是胃腸免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病如AD、PD。愛爾蘭企業(yè)Inflazome也有Inzomelid 、Somalix兩個同類產(chǎn)品在臨床階段，分別針對中樞和外周疾病。

和TLR、STING類似激活NLRP3也可能成為腫瘤免疫療法。事實上IFM Tre已經(jīng)開發(fā)一個NLRP3激動劑，幾年前和STING激動劑打包以3億首付、20億里程金賣給施貴寶。雖然某些慢性病NLRP3活性增加，但疾病形成可能需要很長時間，NLRP3激動劑短期治療或許存在足夠治療窗口。但在腫瘤組織選擇性激活天然免疫系統(tǒng)非常困難，今天最早開發(fā)STING激動劑的Aduro已經(jīng)被Chinook收購?fù)顺鰵v史舞臺。解決這類藥物選擇性問題可能需要局部給藥、或者依賴腫瘤特異性輔助療法，但都有技術(shù)障礙。NTRK、RET這類靶點雖然在某些疾病治療起到?jīng)Q定性作用但疾病人群通常很小，而NLRP3可能與很多常見疾病發(fā)生有關(guān)、但在每個疾病的作用不一定都很重要。一方面這類藥物可能市場潛力巨大，但另一方面開發(fā)難度和復(fù)雜性也遠(yuǎn)高于靶向療法。Pick your own poison。

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