Nimbus大閱兵

2020年6月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物制藥公司Nimbus公布了其在研產(chǎn)品線的六個項目。除了已經(jīng)公開的Tyk2、HPK1外，今天又公布了AMPKb2、CTPS1、Cbl-b、和WRN四個新項目，但同時宣布終止STING。Nimbus成立幾年已經(jīng)獲得12億美元的高強(qiáng)度資助，與大藥廠合作也引人注目，如2016年4億首付將ACC2抑制劑NDI-010976（后更名GS-0976）賣給吉利德、去年與新基合作開發(fā)小分子檢查點HPK1抑制劑。CEO說業(yè)界經(jīng)常夸贊他們會找有趣的靶點，他們很以此為榮。

【藥源解析】：生物技術(shù)公司不經(jīng)常全盤公布自己在研產(chǎn)品，以避免暴露主力部隊。Nimbus這樣公開高調(diào)閱兵不常見，估計也是想建立藝高人膽大的形象。說這些靶點有趣應(yīng)該沒什么人反對，這些都是有較強(qiáng)基因?qū)W數(shù)據(jù)支持的關(guān)鍵調(diào)控蛋白。但這些靶點也是藥物化學(xué)難度較高的小分子藥物項目，不少是相對較老的靶點、但因為缺少靶點結(jié)構(gòu)信息和合適小分子骨架所以多年沒有進(jìn)展。Nimbus表示首先做一些基礎(chǔ)研究工作為圍攻這些靶點做戰(zhàn)略儲備。

這些靶點中Tyk2相對成熟，施貴寶已有一個產(chǎn)品在三期臨床、其二期臨床數(shù)據(jù)相當(dāng)不錯。Tyk2是Jak家族蛋白，在某些自身免疫疾病如銀屑病中起到關(guān)鍵作用。雖然已有Jak抑制劑上市但腫瘤以外的激酶抑制劑開發(fā)還是比較困難，主要原因是激酶抑制劑拔出蘿卜帶出泥、很難非常干凈。而多數(shù)激酶與細(xì)胞分裂、增長有關(guān)，所以脫靶活性經(jīng)常帶來較嚴(yán)重副作用。Tyk2有個有利之出在于這個酶有一個偽激酶調(diào)控機(jī)制，而這個偽激酶與其它激酶結(jié)構(gòu)相差較大、所以給提高選擇性一點喘氣空間。另一個激酶HPK1是最早的小分子檢查點之一，只有在T細(xì)胞活化后才開始工作、而且基本在免疫細(xì)胞表達(dá)，所以理論上是個高選擇性靶點。但這個激酶與很多其它激酶結(jié)構(gòu)很接近，所以如果化合物有脫靶活性干擾其它激酶還是有選擇性問題。抑制HPK1可以進(jìn)一步激活T細(xì)胞、加快T細(xì)胞增生，但如果有脫靶活性抑制了T細(xì)胞的分裂則會滿盤皆輸。脫靶活性對殺傷性激酶抑制劑無關(guān)緊要、但對于激活性化合物則至關(guān)重要。

AMPK和ACLY都是比較老的代謝靶點，但因為缺少合適分子骨架一直沒有什么進(jìn)展。AMPK也是個激酶，激活后加快脂代謝、降低血糖，效果如同體育鍛煉、所以很令懶人向往。但這要求藥物要激活而不是抑制這個蛋白。選擇性抑制激酶都很難、要選擇性激活就更難了， Nimbus準(zhǔn)備選擇性結(jié)合b2單位、可能更干凈。ACLY是膽固醇代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，但因底物是極性很大的檸檬酸所以競爭性抑制劑成藥性差。Esperion的簡單小分子藥物bempedoic acid曾號稱同時激活A(yù)MPK、抑制ALCY，但最近似乎放棄了AMPK活性這個說法。

WRN因去年同一周發(fā)表兩篇Nature文章引起不小轟動。與化療時代炫耀廣譜抗癌活性不同，WRN強(qiáng)調(diào)與MSI合成致死的高選擇性。與PARP類似，只有部分有特定基因標(biāo)志的腫瘤才依賴WRN、這可能會擴(kuò)大治療窗口。WRN是個DNA解旋酶，與傳統(tǒng)靶點相差較大、所以找到高質(zhì)量先導(dǎo)物首先需要發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型。CLB-b是當(dāng)今小分子藥王Revlimid靶點家族一員，是個E3鏈接酶。這類靶點因為通過蛋白相互作用起效所以成藥性也很差。現(xiàn)在600多個E3只有幾個有活性較高的配體。

上周Hudlicky抱怨有機(jī)化學(xué)日漸衰落，但征服這些靶點顯然還需要有機(jī)化學(xué)的深度參與。Nimbus最早以別構(gòu)抑制劑為技術(shù)平臺，現(xiàn)在據(jù)說增加了基于分子片段藥物設(shè)計能力。雖然這些都是正在成長的技術(shù)平臺、直接納入尖刀排似乎有點勉為其難，但它們的出現(xiàn)就是為了解決不可成藥靶點這個業(yè)界核心難題。有人經(jīng)常感嘆低懸果實已經(jīng)被摘完，但實際上哪個果實被摘下之前都不是低懸果實。之所以現(xiàn)在變成低懸果實是因為當(dāng)年有人象現(xiàn)在Nimbus一樣遇山開道、遇水搭橋，這些勇士是制藥業(yè)前進(jìn)的原動力。

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