K藥/化療組合膀胱癌三期臨床失敗

2020年6月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天默沙東宣布其PD-1抗體Keytruda在標(biāo)準(zhǔn)化療背景上未能擊敗化療改善晚期膀胱癌患者的OS和PFS。這個(gè)叫做KEYNOTE-361的試驗(yàn)招募1010位晚期膀胱癌患者，分別使用K藥單方、鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療、和組合療法，一級終點(diǎn)為OS和PFS。雖然組合療法改善了這兩個(gè)指標(biāo)，但區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。因?yàn)榻M合療法失敗，單方K藥優(yōu)勢沒有正式統(tǒng)計(jì)分析。

【藥源解析】：膀胱癌是PD-1藥物最早的批準(zhǔn)適應(yīng)癥之一，主要PD-1藥物都因?yàn)檩^高應(yīng)答率獲得晚期膀胱癌的二線標(biāo)簽。應(yīng)答率雖高但持久性欠缺，所以在對照試驗(yàn)中只有K藥的KN045顯示比化療延長患者生存期，其它藥物尚無勝績。K藥和T藥已經(jīng)進(jìn)入一線，主要用于PD-L1高表達(dá)和對鉑類藥物不耐受患者。今年三月PD-L1藥物Imfinzi與CTLA-4抗體tremelimumab 組合在多瑙河試驗(yàn)中雖然招募PD-L1高表達(dá)患者但仍被化療逼平，顯示PD-1藥物在這個(gè)人群的局限性。T藥與化療聯(lián)合在IMvigor130 試驗(yàn)中雖然比化療改善PFS、但OS區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。隨著PD-1藥物的普及患者進(jìn)展后交叉用藥可能增加了試驗(yàn)失敗幾率，但目前僅從療效數(shù)據(jù)看PD-1藥物在晚期膀胱癌無法取代化療。

化療雖然療效明確，但通常副作用也非常嚴(yán)重、影響患者生活質(zhì)量。PD-1藥物雖然療效未必超過化療、但是副作用要輕不少，所以同樣療效下先用哪個(gè)還是一個(gè)嚴(yán)肅的問題。雖然靶向療法、免疫療法對部分人群效果很好，但化療仍然是很多腫瘤的一線療法、而且短時(shí)間內(nèi)不會(huì)退出歷史舞臺(tái)。化療的治療窗口來自選擇性殺傷分裂速度較快的腫瘤細(xì)胞。與實(shí)驗(yàn)室中腫瘤細(xì)胞不同、真實(shí)世界患者腫瘤細(xì)胞增長要慢很多，如乳腺癌在人體比體外增長慢幾百倍。而人體有些正常細(xì)胞如骨髓細(xì)胞分裂通常比實(shí)體腫瘤更快、所以成為限制療效的瓶頸。幸好不少化療藥物有目前尚不清楚的其它殺傷腫瘤機(jī)制、包括IO機(jī)制，這些神秘力量的輔助令部分最后成功上市腫瘤藥物獲得足夠治療窗口。當(dāng)然代價(jià)是因?yàn)閷@些機(jī)理了解有限，只能以高失敗率作為代價(jià)在臨床試驗(yàn)中遴選勝利者。

PD-1藥物雖然有一個(gè)相對明確的機(jī)理，但真正工作機(jī)理可能要更復(fù)雜。因?yàn)榕R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)這類藥物對少數(shù)患者有深度持久應(yīng)答、而且副作用較輕，所以更刺激了到臨床去篩選藥物組合的策略。PD-1藥物驚人的臨床試驗(yàn)數(shù)目與相對薄弱的臨床前數(shù)據(jù)形成鮮明對比。K藥與化療在一線肺癌的成功令這類組合在其它實(shí)體瘤治療有了經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證，但因?yàn)閮蓚€(gè)組分機(jī)理都存在知識(shí)空白所以難以預(yù)測哪些適應(yīng)癥更可能成功。我看到的證據(jù)似乎主要是化療令動(dòng)物腫瘤微環(huán)境的免疫抑制細(xì)胞下降、殺傷T細(xì)胞增加，但這個(gè)成分復(fù)雜的菜市場具體哪幾位改變能預(yù)測臨床療效現(xiàn)在還在摸索階段。PD-1藥物雖然大大改善了實(shí)體瘤的治療，但即使這樣一個(gè)支柱療法也未必有能力支持一個(gè)近乎隨機(jī)的組合療法開發(fā)策略。平衡成功幾率和成功回報(bào)這兩個(gè)因素是個(gè)技術(shù)活。

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