UCB銀屑病新藥擊敗Stelara

2020年6月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天UCB在美國(guó)皮膚病協(xié)會(huì)年會(huì)上公布了其IL-17A/F抗體bimekizumab的兩個(gè)三期臨床結(jié)果。這兩個(gè)分別叫做BE VIVID 和BE READY的試驗(yàn)分別與安慰劑和強(qiáng)生IL-12/IL-23抗體Stelara比較，結(jié)果BE VIVID試驗(yàn)中有68%中重度銀屑病患者使用16周bimekizumab癥狀徹底消失、而對(duì)照組只有1.2%患者徹底改善。BE READY試驗(yàn)有59%中重度銀屑病患者使用16周bimekizumab癥狀徹底消失、而Stelara組只有21%患者徹底改善。

【藥源解析】：銀屑病是一個(gè)常見(jiàn)大眾病，據(jù)估計(jì)有3%人口受不同程度影響。Stelara是中和IL-12/IL-23共享片段P40抗體，作為最早靶向這條通路的抗體藥物已經(jīng)是40億美元的超重磅藥物、盡管上市后幾度在頭對(duì)頭試驗(yàn)中被擊敗。T細(xì)胞在銀屑病病因中有重要作用，一開(kāi)始以為是IL12誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞是主要介導(dǎo)，因?yàn)殂y屑病組織中IL12的p40亞單元表達(dá)比正常組織高。后來(lái)發(fā)現(xiàn)IL12并不是主要問(wèn)題、有實(shí)驗(yàn)表明IL12可能還有一定保護(hù)作用，同樣使用p40的IL23才是銀屑病的主謀。IL-23可以激活Th17細(xì)胞而分泌IL17等細(xì)胞因子、誘發(fā)角質(zhì)細(xì)胞分化分裂，這可能是銀屑病發(fā)病關(guān)鍵步驟之一。但I(xiàn)L-17在這個(gè)系統(tǒng)中被認(rèn)為是操盤(pán)者，真正的法令官還是IL23。它除了激活Th17細(xì)胞還有其它與銀屑病相關(guān)功能如影響Treg等，艾博維和強(qiáng)生的IL-23抗體藥物都在三期臨床顯示優(yōu)于Stelara的療效，但絕對(duì)數(shù)值與今天bimekizumab這兩個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)接近。

但I(xiàn)L-17也一直是一個(gè)關(guān)鍵的銀屑病靶點(diǎn)，諾華的IL-17A抗體Cosentyx、禮來(lái)的同類藥物Taltz和最早由安進(jìn)開(kāi)發(fā)的IL-17A受體抗體Siliq也都在對(duì)照試驗(yàn)中擊敗Stelara，并先后被批準(zhǔn)上市。Siliq后轉(zhuǎn)手到阿斯列康，再后來(lái)因?yàn)榕R床試驗(yàn)中造成幾人自殺被賤賣(mài)給Valeant。一般認(rèn)為IL-17A是與銀屑病最相關(guān)的亞型、IL-17F雖然與IL-17A最接近但對(duì)療效有多大貢獻(xiàn)一直沒(méi)有確鑿數(shù)據(jù)，今天這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果為IL-17F的作用提供了一定佐證。當(dāng)然不同試驗(yàn)之間不好直接比較療效，要真正證明IL-17F的作用還需做與純IL-17A抗體的頭對(duì)頭試驗(yàn)、但估計(jì)不會(huì)有人去干這個(gè)事情。

銀屑病雖然市場(chǎng)較大、但產(chǎn)品也很多，所以盡管今天這個(gè)數(shù)據(jù)很不錯(cuò)但這個(gè)集趕得有點(diǎn)晚。另外除了這些抗體藥物新基的小分子藥物PDE4抑制劑Otezla也是重磅藥物，去年新基被施貴寶收購(gòu)后這個(gè)產(chǎn)品被賣(mài)到安進(jìn)。原因是施貴寶有另一個(gè)小分子銀屑病藥物Tyk2抑制劑已經(jīng)開(kāi)始三期臨床，可能在口服銀屑病領(lǐng)域形成壟斷，前兩天講到的Nimbus也有一個(gè)Tyk2抑制劑在臨床。抗體藥物療效雖然很好、但是如果口服藥物效果類似那么對(duì)于銀屑病這種非致命疾病來(lái)說(shuō)則會(huì)有很大使用方便性優(yōu)勢(shì)。阻斷IL-17與其受體結(jié)合的小分子藥物因此也一直是個(gè)熱門(mén)方向，安進(jìn)去年收購(gòu)的丹麥DEL公司Nuevolution就有小分子IL-17阻斷劑。最早的DEL公司Ensemble的主要資產(chǎn)也是IL-17藥物，當(dāng)然UCB自己也有類似小分子項(xiàng)目。IL17/IL17R不僅是蛋白蛋白相互作用、而且二者結(jié)合力很強(qiáng)，所以藥物開(kāi)發(fā)難度很大、目前為止尚未有小分子IL-17藥物進(jìn)入臨床。

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