FDA批準(zhǔn)小細胞肺癌新藥Zepzelca

2020年6月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA通過加速審批通道批準(zhǔn)了Jazz和PharmaMar的小分子細胞毒藥物Zepzelca? (通用名lurbinectedin，也叫PM1183)用于轉(zhuǎn)移小細胞肺癌鉑類藥物進展后的二線治療。這個批準(zhǔn)是根據(jù)一個105人參與的單臂試驗結(jié)果，Zepzelca在鉑類進展患者產(chǎn)生35%應(yīng)答率、中值應(yīng)答時間5.3個月。Zepzelca還有一個叫做Atlantis的對照臨床試驗在進行中，作為驗證試驗。Jazz去年以首付2億美元與PharmaMar合作開發(fā)這個項目，今天PharmaMar獲得1億里程金、如果這個藥物正式批準(zhǔn)還有1.5億里程金。

【藥源解析】：SCLC是一類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占肺癌的15%。SCLC是與更常見NSCLC完全不同的腫瘤，分子變異、增長速度、轉(zhuǎn)移速度都有顯著差異。SCLC雖然對化療非常敏感但復(fù)發(fā)率也很高，復(fù)發(fā)后成為比較難治的一類腫瘤。一線療法最近有些進展，如PD-L1藥物Tecentriq 和Imfinzi 分別在Impower-133、Caspian試驗中比化療多降低27%和30%死亡風(fēng)險、延長2.0和2.7個月的總生存期。但K藥年初在KEYNOTE-604試驗中與化療（依托泊苷+鉑類藥物）組合與標(biāo)準(zhǔn)化療比一勝一負，擊中PFS終點但錯過OS終點。二線療法則進展緩慢，ADC藥物Rova-T和O藥先后在此適應(yīng)癥失敗。

Zepzelca是海洋天然產(chǎn)物ET-743（商品名Yondelis)的類似物，ET-743是60年代NCI表型篩選尋找抗癌新藥的少數(shù)成功案例之一。這個化合物來自海噴，在腫瘤細胞系中顯示一定細胞毒活性。但因為含量極低（每噸海噴才能提出1克），所以供料是個問題。90年代 PharmaMar從UIUC獲得這個化合物產(chǎn)權(quán)，準(zhǔn)備通過人工飼養(yǎng)海噴供料、但效果不佳。后來請合成大佬EJ Corey開發(fā)了一條工藝，但現(xiàn)在還得靠半合成。這樣復(fù)雜的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造非常困難，所以Zepzelca與ET-743的結(jié)構(gòu)差異雖然不算大但可以原諒。這個NCI篩選工程的最著名結(jié)果當(dāng)屬紫杉醇，供料和SAR也曾面臨同樣問題。現(xiàn)在也是靠半合成供料，幾個上市衍生藥物的結(jié)構(gòu)幾乎沒什么差異。

60年代靶點的概念還沒誕生，表型篩選就是最前沿技術(shù)。表型篩選的優(yōu)勢是先導(dǎo)物已有細胞活性，但缺點是因為機理不清楚不知道向哪個適應(yīng)癥開發(fā)、如何選擇病人。紫杉醇是機理研究最充分的表型篩選先導(dǎo)物之一，公認的機理是阻斷細胞有絲分裂。但后來的研究表明阻斷有絲分裂既不是殺傷腫瘤的必要也不是充分條件，這個藥物在有效濃度除了分裂細胞也還殺靜止細胞、肯定有其它機理參與。另外這個藥物臨床前只有惡黑腫瘤效果比較明顯，但到了臨床在乳腺癌、前列腺癌、肺癌都效果很好。當(dāng)然這樣走運的時候病不常見，Zepzelca選擇SCLC主要還是這個疾病二線沒什么選擇、對手比較面。

Zepzelca機理也是眾說紛紜，最新的解釋是殺傷腫瘤微環(huán)境里的抑制性巨噬細胞。海噴費這么大勁（如此復(fù)雜的天然產(chǎn)物需要大量DNA內(nèi)存）合成這么點ET-743到底準(zhǔn)備怎么用我是不知道，但能選擇性殺傷陸地上某個物種TME里的某類免疫細胞也是個不大不小奇跡。這是天然產(chǎn)物與人工合成物質(zhì)不同的地方，天然產(chǎn)物都是物種生存必須的物質(zhì)、而合成化合物的主要驅(qū)動力是合成容易，這是組合化學(xué)最后失敗的主要原因。天然產(chǎn)物不僅有更大幾率與生物大分子結(jié)合、而且藥代性質(zhì)也可能經(jīng)過優(yōu)化篩選，當(dāng)然結(jié)構(gòu)復(fù)雜、產(chǎn)量低是個主要問題。

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