維生素C的故事1 - 影子基因

2020年6月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 沈驪 GB HealthWatch

By?沈驪 GB HealthWatch

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2020新春，新冠病毒海嘯般襲卷全球。因?yàn)檫€沒有疫苗，也沒有有效的抗病毒藥，人們基本得靠自己的免疫力與新冠病毒抗?fàn)帯Ｔ谶@幾個(gè)月的抗疫期間，維生素C可謂名聲大噪。使用超高劑量維生素C輔助治療COVID-19重癥病人，被不少醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)釆用。維生素C作為特別安全有效的抗氧化劑，可能可以減小過度免疫反應(yīng)造成的機(jī)體損傷，從而降低COVID-19死亡率。本文通過四組維生素C的有趣故事，講述人類在進(jìn)化過程中為何失去了自主合成維生素C的能力、維生素C的生理生化功能、以及維生素C在健康長(zhǎng)壽、癌癥治療和COVID-19中的應(yīng)用。

第一部份：影子基因

大科學(xué)家鮑林的維生素C情懷

圖1. 兩次諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，萊納斯鮑林是大劑量維生素C的倡導(dǎo)者和踐行者。

說起維生素C就必然要說到我們時(shí)代最偉大的科學(xué)家之一，萊納斯·鮑林(Linus Pauling) 。鮑林獲得過兩次諾貝爾獎(jiǎng)，第一次是1954年的化學(xué)獎(jiǎng)、第二次是1962年的和平獎(jiǎng)。鮑林在量子化學(xué)以及分子生物學(xué)領(lǐng)域的多項(xiàng)奠基性工作都是諾貝爾獎(jiǎng)級(jí)別的。學(xué)化學(xué)的都知道化學(xué)鍵的電子云理論，這是鮑林1954年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的工作；學(xué)分子生物學(xué)的人都知道蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)a-helix 和beta sheet，這是鮑林首先發(fā)現(xiàn)和證明的。鮑林還是第一人提出分子病假說，并在1949年通過地中海貧血癥揭示了遺傳病的分子基礎(chǔ)。鮑林因此被譽(yù)為分子生物學(xué)之父。他雖然與發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)失之交臂，但是他的方法學(xué)和他對(duì)DNA結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)和推導(dǎo)，激發(fā)了James Watson和Francis Crick推導(dǎo)出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。早在1951年，鮑林就提出了分子醫(yī)學(xué)的概念（molecular medicine) 。鮑林晚年醉心于分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)的研究和實(shí)踐，他大力倡導(dǎo)通過補(bǔ)充各種維生素來增進(jìn)健康、延長(zhǎng)壽命，并且稱之為正確分子療法(orthomolecular medicine)。鮑林的正確分子療法旨在根據(jù)個(gè)體的生理需求、使用正確的生物活性分子、給予正確的劑量。鮑林以大科學(xué)的身份，極力推薦每天補(bǔ)充大劑量維生素C。他還為此專門寫了一本書，書名為《怎樣活得更長(zhǎng)感覺更好》(How To Live Longer and Feel Better)” 。這書名是不是說出了每個(gè)人的心聲？鮑林本人是補(bǔ)充大劑量維生素的踐行者，他從70歲起每天服用6-18克維生素C外加各種維生素，堅(jiān)持了二十幾年、從未間斷。雖然鮑林的父母都不長(zhǎng)壽，鮑林卻活到了93歲。他的長(zhǎng)壽或許真的有維生素C的一份功勞。

鮑林的維生素療法曾經(jīng)被熱捧，但是醫(yī)學(xué)界至今并不認(rèn)可維生素療法。鮑林和醫(yī)學(xué)界的分歧一直存在、雙方爭(zhēng)執(zhí)不休，鮑林對(duì)此可能死不瞑目。讓我們來看看鮑林的理論依據(jù)。

人類在進(jìn)化過程中關(guān)閉了自主合成維生素C的體內(nèi)“工廠”

大約6300萬年前，人類的祖先靈長(zhǎng)類簡(jiǎn)鼻亞目(Primate, Haplorhini) 、包括猿和猴的8號(hào)染色體上GULO基因發(fā)生了外顯子刪除突變（exon deletion)。現(xiàn)在殘留在人類8號(hào)染色體上的部份GULO基因片段完全沒有活性，只是GULO的“影子基因 (pseudo gene) 。

圖2. 靈長(zhǎng)類動(dòng)物GULO基因在進(jìn)化過程中發(fā)生外顯子刪除，只有部份外顯子還殘存在8號(hào)染色體上、成為影子基因。

GULO基因編碼維生素C生物合成通道上的最后一個(gè)酶L-gulonolacton oxidase。 GULO基因突變使人類以及進(jìn)化上的近親猿和猴都失去了自主合成維生素C的能力，必須從膳食攝入。而絕大多數(shù)非靈長(zhǎng)類動(dòng)物，包括豬狗牛羊、飛禽走獸等，則保留著完整的維生素C合成酶。它們的肝臟可以從葡萄糖開始自主合成身體所需的全部維生素C，從而不必從食物中獲得。除了靈長(zhǎng)類動(dòng)物，豚鼠、大部分蝙蝠、和一些會(huì)唱歌的鳥也不能自主合成維生素C。這些動(dòng)物的祖先也發(fā)生了GULO基因突變，但是與發(fā)生在靈長(zhǎng)類中的突變不是同源的。從基因缺陷的角度看缺乏維生素C是我們?nèi)祟惣w患有的基因疾病，人類必須不斷給身體補(bǔ)充維生素C才能維持健康。

進(jìn)化選擇中靈長(zhǎng)類集體刪除了負(fù)責(zé)合成維生素C的GULO基因表明在進(jìn)化過程中的某一時(shí)間段、某種環(huán)境條件下、刪除GULO基因會(huì)伴隨某種生存優(yōu)勢(shì)，而且這種優(yōu)勢(shì)還特別顯著才會(huì)出現(xiàn)今天靈長(zhǎng)類動(dòng)物100%都缺失GULO基因的現(xiàn)實(shí)。一種猜測(cè)認(rèn)為靈長(zhǎng)類曾經(jīng)生活在維生素C極為豐富的環(huán)境中、每天有大量新鮮瓜果可吃，偶然的生殖細(xì)胞基因重組事件導(dǎo)致GULO基因的外顯子被刪出了、從此失去了自主合成維生素C的能力。在維生素C極為豐富的環(huán)境下這個(gè)基因缺陷并不會(huì)給生物個(gè)體造成任何健康問題。相反失去這個(gè)基因不需自己制造維生素C肝臟的負(fù)擔(dān)反而減輕了，可能因此獲得繁衍優(yōu)勢(shì)。不過要達(dá)到100%的進(jìn)化選擇，多半在進(jìn)化史上與某種致命性疾病的大流行有關(guān)。只有那些GULO基因失活的個(gè)體存活下來，最終GULO基因突變?cè)陟`長(zhǎng)類物種中固定下來。

圖3. 系統(tǒng)發(fā)生進(jìn)化樹。黑色顯示能夠自主合成維生素C的動(dòng)物、淺灰色顯示缺失自主合成維生素C功能的動(dòng)物。

失去GULO基因的代價(jià)是我們必須每天攝入維生素C，在大多數(shù)情況下這不是個(gè)問題。但在極端情況下，比如長(zhǎng)期航海如果船上缺少新鮮蔬菜水果航海員就會(huì)因?yàn)榫S生素C缺乏而患?jí)难?Scurvy)。壞血病是致命的，在發(fā)現(xiàn)維生素C之前大約30-40%的遠(yuǎn)航船員會(huì)死于壞血病。直到1747年英國(guó)海軍軍醫(yī)James Lind發(fā)現(xiàn)給船員每天吃一個(gè)橘柑或檸檬就能夠預(yù)防和治療壞血病。后來證明橘柑中具有抗壞血病的有效成分就是維生素C，所以維生素C又稱為抗壞血酸（ascorbic acid, 意為the acidic substance that prevents and curses scurvy)。而柑橘類水果因?yàn)楦缓S生素C又易于長(zhǎng)期保存成了補(bǔ)充維生素C的標(biāo)志性水果。

從“自產(chǎn)”到”釆購(gòu)”維生素C模式

大多數(shù)動(dòng)物都能夠自主合成維生素C，主要在動(dòng)物的肝臟合成。整個(gè)過程以葡萄糖為起始底物，通過五步酶催化反應(yīng)和最后一部自發(fā)氧化反應(yīng)最終合成維生素C (L-ascorbic acid) 。GULO基因編碼的酶(L-gulonolacton oxidase)催化最后一步酶反應(yīng)。在進(jìn)化上選擇失活GULO基因、關(guān)閉維生素C的自產(chǎn)工廠后對(duì)細(xì)胞中的其它生化反應(yīng)完全沒有影響。這點(diǎn)很重要，因?yàn)榍懊嫠牟矫阜磻?yīng)是與生產(chǎn)NADPH的戊糖磷酸途徑(Pentose phosphate pathway)共享的。NADPH是體內(nèi)最主要的內(nèi)源還原劑，我們將在第二部份深入講解。維生素C自主合成的最后一步不需要酶催化，而是GULO基因編碼酶催化產(chǎn)生的L-gulon-1,4-lactose與細(xì)胞中的氧氣反應(yīng)自動(dòng)變成維生素C，同時(shí)氧氣被還原成更活躍的過氧化氫(H2O2) 分子。每生成一個(gè)維生素C分子細(xì)胞中就會(huì)生成一個(gè)過氧化氫分子。

圖4. 肝臟合成維生素C的生化反應(yīng)，每生成一個(gè)維生素C分子就會(huì)生成一個(gè)過氧化氫分子。

過氧化氫是一種活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)，如果不能及時(shí)清除會(huì)損傷細(xì)胞、造成DNA突變和加速衰老。作者認(rèn)為，靈長(zhǎng)類動(dòng)物在進(jìn)化過程中選擇“關(guān)閉” 掉合成維生素C這條生產(chǎn)線、降低了工廠”廢料”-過氧化氫對(duì)身體的“污染” 。同時(shí)改用“釆購(gòu)”模式，通過攝入維生素C食品以供身體需要。另外因?yàn)楹铣删S生素C與戊糖磷酸途徑共享前四步生化反應(yīng)，“關(guān)閉”維生素C生產(chǎn)可能更加保障了NADPH這個(gè)身體中最重要抗氧化源泉的合成。雖然還沒有文獻(xiàn)專門研究這一假設(shè)，作者觀察到刪除合成維生素C合成的靈長(zhǎng)類動(dòng)物壽命似乎比其他溫血?jiǎng)游锔L(zhǎng)。人類在有醫(yī)療條件下平均壽命在79歲左右，而沒有醫(yī)療的野生猿壽命也有35-45歲、野生猴20-30歲。靈長(zhǎng)類動(dòng)物多半死于心血管疾病，死于癌癥的只有三分之一。與靈長(zhǎng)類相對(duì)照的是那些能夠自主合成維生素C的動(dòng)物，比如狗和貓?jiān)谟嗅t(yī)療條件下壽命只有十幾歲、多半死于癌癥。一般來說體重越大壽命越長(zhǎng)，如野生大猩猩能活大約40歲，而與它體重相當(dāng)?shù)睦匣ⅹ{子卻只有十幾歲的平均壽命。更為有趣的是，同樣失去自主合成維生素C的水果蝙蝠壽命也特別長(zhǎng)、能活20-30歲，而與它體重相當(dāng)?shù)睦鲜髤s只能活2-3歲。

進(jìn)化過程中部分靈長(zhǎng)類動(dòng)物“關(guān)閉” 掉合成維生素C的“工廠”有點(diǎn)像今天的全球化生產(chǎn)線外包。因?yàn)樽灾魃a(chǎn)成本高、環(huán)境污染大、而外源代加工又便宜又易得，因此砍掉本土生產(chǎn)線、最終變得完全依賴于代加工，連廢棄的“工廠”都還在人類染色體中可見。人類的8號(hào)染色體上，仍然保留著失去活性的GULO影子基因。其實(shí)人類和其他食物鏈頂端的動(dòng)物都在億萬年的進(jìn)化過程中喪失了自主合成各種維生素的功能，必須通過膳食攝取來獲得這些維生素。這樣雖然增加了對(duì)外源物質(zhì)的依賴性，但同時(shí)也解放了“生產(chǎn)力”、使人類獲得了更大的發(fā)展空間。幾周前《科學(xué)》雜志慶祝創(chuàng)刊125周年公布了125個(gè)最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題，其中一個(gè)是: “為什么人類基因會(huì)如此之少?” 。從刪除主合成維生素C的例子我們可以推測(cè)，裁除冗余生產(chǎn)線、更好的利用外部資源可能也是人類得以蓬蓬發(fā)展的原因之一。

人類不僅“關(guān)閉”了很多體內(nèi)“工廠”，而且學(xué)會(huì)了通過發(fā)展農(nóng)業(yè)、開辦了大量“體外”工廠，以保障膳食供應(yīng)人體所需的各種維生素。現(xiàn)代化的今天，各種維生素都可以工業(yè)化大量生產(chǎn)，問題變成是怎樣利用好這些產(chǎn)能、讓我們生活得更加健康長(zhǎng)壽。

且聽下回分解：
維生素C的故事1 - 影子基因
維生素C的故事2 - 生理生化及再生循環(huán)
維生素C的故事3 - 最佳健康長(zhǎng)壽劑量
維生素C的故事4 - 癌癥治療和COVID-19

參考文獻(xiàn):
https://en.wikipedia.org/wiki/Linus_Pauling
https://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_C
Linus Pauling. How to Live Longer and Feel Better. (1986). ISBN: 9780870710964

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