維生素C的故事2 -生理生化及再生循環(huán)

2020年6月19日 | Filed under: 藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 沈驪 GB HealthWatch

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進(jìn)化選擇中靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物集體刪除了負(fù)責(zé)合成維生素C的GULO基因。從基因缺陷的角度看缺乏維生素C是我們?nèi)祟?lèi)集體患有的基因疾病，人類(lèi)必須不斷給身體補(bǔ)充維生素C才能維持健康。身體中維生素C濃度最高的組織是白血球、腎上腺、眼睛、腦垂體、和大腦，在這些組織中維生素C的濃度可以比血液濃度高幾倍到幾十倍。維生素C的生理功能包括參與膠元蛋白合成和組織修復(fù)、作為輔酶參與肉堿和神經(jīng)介質(zhì)合成、作為抗氧劑支持免疫系統(tǒng)、保護(hù)組織免受活性氧化自由基的損傷。維生素C還會(huì)影響表觀遺傳和基因表達(dá)。

圖5. 維生素C的生理功能。

維生素C與膠原蛋白合成

正如維生素C被稱(chēng)為抗壞血酸，人體只要每天能獲得20mg維生素C就不會(huì)出現(xiàn)壞血病癥狀。壞血病最早在遠(yuǎn)航的水手中發(fā)現(xiàn)。幾乎要有一個(gè)月完全沒(méi)有吃到新鮮疏菜水果，待體內(nèi)貯藏的維生素C消耗遺盡后才開(kāi)始出現(xiàn)癥狀。壞血病的病因是身體不能合成膠原蛋白，因此皮膚和血管壁破損、傷口不能修復(fù)。首先表現(xiàn)出的癥狀為皮下出血、牙齦出血、牙齒脫落、極度虛弱、全身疼痛和極易感染，如果不及時(shí)?充維生素C壞血病患者最終會(huì)死亡。在發(fā)現(xiàn)食用新鮮水果蔬菜可以防止壞血病之前，大約30-40%的遠(yuǎn)航船員會(huì)死于壞血病。

膠原蛋白是哺乳動(dòng)物身體中最豐富的蛋白質(zhì)種類(lèi)，身體總蛋白量的25-35%是膠原蛋白。膠原蛋白最豐富的組織包括皮膚、肌腱、軟骨、血管壁，骨頭是鈣化的膠原蛋白。每條膠原蛋白纖維由三根肽鏈組成(triple helix) 。每條肽鏈由（甘氨酸-脯氨酸或羥脯氨酸-X )n三元氨基酸主題不斷重復(fù)到上千個(gè)氨酸組成，X指任何一種氨基酸。維生素C在膠原蛋白合成中的作用是參與羥基化脯氨酸和賴(lài)氨酸的反應(yīng)。羥基化反應(yīng)由兩個(gè)酶催化: prolyl-4-hydroxylase 和lysly-hydroxylase，每形成一個(gè)羥化脯氨酸或羥化賴(lài)氨酸消耗掉一個(gè)維生素C分子。這里消耗掉的維生素C分子不像其他輔酶、不能被遁環(huán)使用。羥基化的脯氨酸和賴(lài)氨酸然后被糖苷化，使膠原蛋白的三條肽鏈能夠牢固的粘合在一起。更進(jìn)一步，?原纖維之間再通過(guò)羥基化的賴(lài)氨酸和糖苷反應(yīng)互相交叉鏈接、最終形成緊密結(jié)實(shí)又有彈性的膠原蛋白組織。如果維生素C缺乏、羥基化不夠，合成的膠原蛋白就會(huì)松散不牢固。不難想象，維生素C缺乏時(shí)身體只能制造出劣質(zhì)的膠原蛋白。以此形成的皮膚就會(huì)容易破損、血管壁容易撕裂、傷口難以愈合。這樣就出現(xiàn)了壞血病的臨床癥狀。

圖6. 維生素C參與膠原蛋白合成。維生素C使膠原蛋白的肽鏈能夠互相交叉鏈接, 形成緊密結(jié)實(shí)又有彈性的膠原蛋白組織。

維生素C作為輔酶

腎上腺是身體中維生素C濃度最高的組織，維生素C作為輔酶參與合成腎上腺素 (adrenaline) 。腎上腺素的生物合成以苯丙氨酸或酪氨酸為起點(diǎn)，經(jīng)過(guò) 苯丙氨酸-酪氨酸-左旋多巴-多巴胺-去甲腎上腺素-腎上腺素多步反應(yīng)。維生素C作為羥基化酶dopamine-8-hydroxylase 的輔酶參與羥基化多巴胺，使之成為去甲腎上腺素、并進(jìn)一步甲基化成為腎上腺素。

圖7. 維生素C參與腎上腺素合成。

請(qǐng)注意，不要把腎上腺素與腎上腺皮質(zhì)激素搞混了。腎上腺素不是甾體激素，是單胺類(lèi)神經(jīng)介質(zhì)。腎上腺素是人體極為重要的神經(jīng)介質(zhì)、調(diào)節(jié)所有的生命體癥，包括心跳、血壓、體溫等，也就是中醫(yī)說(shuō)的”陽(yáng)氣”。腎上腺素升高，心跳加快、血壓升高、人就有了精神和力氣；相反腎上腺素下降，心跳減慢、血壓下降、人就會(huì)渾身無(wú)力、精神委糜。注射腎上腺素在臨床上用于急救休克病人，有起死回生的功效。

圖8. 腎上腺素的生理功能。腎上腺素升高，人就有了精神和力氣。

維生素C作為輔酶參與多個(gè)重要的羥基化反應(yīng)。比如脂肪代謝中負(fù)責(zé)將脂肪分子轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體的肉堿(Carnitine)是以賴(lài)氨酸為底物經(jīng)過(guò)五步酶反應(yīng)合成的，其中有二步羥基化反應(yīng)都需要維生素C。合成肉堿和腎上腺素過(guò)程中作為輔酶的維生素C被氧化。被氧化的維生素C可以被細(xì)胞內(nèi)的谷胱苷肽系統(tǒng)還原、反復(fù)循環(huán)使用。與在膠原蛋白合成中不同，消耗掉的維生素C不能被再生循環(huán)。

維生素C作為抗氧化劑

維生素C作為一種外源抗氧化劑通過(guò)飲食攝取進(jìn)入身體，并與細(xì)胞內(nèi)源的抗氧化系統(tǒng)聯(lián)手、共同保護(hù)細(xì)胞和組織免受活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的損傷。身體正常的代謝活動(dòng)本身就會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧自由基。在細(xì)胞正常代謝活動(dòng)中線粒體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等大量消耗氧的細(xì)胞器都會(huì)產(chǎn)生和釋放活性氧自由基。過(guò)度鍛練、心理緊張、病菌感染、炎癥反應(yīng)、衰老、肥胖、糖尿病等生理病理變化都會(huì)造成身體中活性氧自由基的量上升，增加氧化壓力(oxidative stress)。另外吸煙、空氣污染、紫外線照射等也會(huì)增加活性氧自由基對(duì)身體的損傷。

圖9. 細(xì)胞內(nèi)正常生理活動(dòng)本身會(huì)產(chǎn)生大量?jī)?nèi)源活性氧自由基ROS。

維生素C在細(xì)胞中循環(huán)使用

在抗擊活性氧自由基的戰(zhàn)斗中維生素C更像是細(xì)胞內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)谷胱甘肽的”雇傭兵”，沖峰陷陣在最前線。維生素C本身是一個(gè)比較溫和的還原劑，但是由于維生素C分子結(jié)構(gòu)的特殊性在生理PH條件下可以轉(zhuǎn)移單個(gè)電子、形成諧振自由基離子（resonance-stabilized radical ion) 。這一化學(xué)特性使維生素C具有特別強(qiáng)的抗氧化功效、比那些還原性更強(qiáng)的還原劑還有效，這決定了維生素C更適合充當(dāng)抗擊活性氧自由基的先鋒。一旦有活性氧自由基出現(xiàn)維生素C分子會(huì)立馬拋出一個(gè)氫（或者說(shuō)一個(gè)電子），與自由基對(duì)決。它自己則從還原態(tài)（ascorbic acid）變成自由基中間態(tài)（semidehydroascorbate radical）、再變成氧化態(tài)(dehydroascorbic acid, or DHA)。在細(xì)胞內(nèi)被氧化了的維生素C不會(huì)被直接損耗掉，而會(huì)被谷胱甘肽系統(tǒng)還原回到還原態(tài)、繼續(xù)參加抗氧化戰(zhàn)斗。每個(gè)維生素C分子在細(xì)胞內(nèi)可以被循環(huán)使用幾千次。

圖10. 維生素C分子與自由基的反應(yīng)。每一步失去一個(gè)電子，從還原態(tài)、到自由基離子態(tài)、再到氧化態(tài)。被氧化的維生素C分子再被谷胱甘肽還原，循環(huán)回到還原態(tài)。

細(xì)胞中當(dāng)維生素C與谷胱甘肽同時(shí)存在時(shí)會(huì)先消費(fèi)維生素C，只有在谷胱甘肽濃度比維生素C高10倍時(shí)谷胱甘肽才被活性氧自由基氧化。這樣在高氧化壓力情況下，維生素C的存在大大減小了對(duì)谷胱甘肽的損耗，提升了細(xì)胞的抗氧化空間、更有利于細(xì)胞生存。

谷胱甘肽是細(xì)胞中最重要的內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)（即還原系統(tǒng)）。谷胱甘肽是一種含γ-酰胺鍵和巰基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸、和甘氨酸組成，存在于幾乎身體的每一個(gè)細(xì)胞。谷胱甘肽有還原態(tài)（G-SH）和氧化態(tài)（G-S-S-G）兩種形式，還原態(tài)與氧化態(tài)之間的比例一般作為細(xì)胞所處氧化壓力的指標(biāo)。在正常生理?xiàng)l件下還原態(tài)大約是氧化態(tài)的100倍，所以細(xì)胞內(nèi)部是高還原態(tài)的。如果沒(méi)有維生素C存在，谷胱甘肽直接與活性氧自由基對(duì)決、從還原態(tài)變成氧化態(tài)。氧化態(tài)的谷胱甘肽則被谷胱甘肽還原酶以NADPH為輔酶重新恢復(fù)到還原態(tài)。NADPH在這里為還原反應(yīng)提供氫。所以細(xì)胞內(nèi)只要有NADPH來(lái)源，就能源源不斷的還原再生谷胱甘肽。通過(guò)谷胱甘肽又能源源不斷的再生維生素C，通過(guò)維生素C還能再生維生素E。可見(jiàn)NADPH是身體最重要的內(nèi)源抗氧化源泉。那么NADPH的氫從那里來(lái)？

圖11. 維生素C和維生素E在體內(nèi)被谷胱甘肽及NADPH系統(tǒng)還原再生.

葡萄糖是內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)的源泉

NADPH的氫來(lái)自葡萄糖。除了維生素C這樣的外源還原劑自帶還原性的氫以外，我們身體本身能夠以葡萄糖為原料、生產(chǎn)大量的內(nèi)源還原劑NADPH。NADPH稱(chēng)為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，即輔酶NADPH。更確切的說(shuō)，NADPH是氫的載體。用于產(chǎn)生NADPH的葡萄糖代謝反應(yīng)不是我們常聽(tīng)說(shuō)的用于產(chǎn)生能量的糖酵解（glycolysis) ，而是大家不太熟悉的戊糖磷酸途徑 (Pentose phosphate pathway)。戊糖磷酸途徑只能以葡萄糖為起始底物，因此脂肪和蛋白質(zhì)都不能直接用于產(chǎn)生NADPH。即便果糖和庶糖也不能直接用于產(chǎn)生NADPH，必須先在肝臟轉(zhuǎn)化為葡萄糖才行。每個(gè)葡萄糖分子可以?xún)羯?2個(gè)NADPH分子和6個(gè)二氧化碳分子。NADPH為細(xì)胞中所有的還是反應(yīng)提供氫，包括還原谷胱甘肽、合成脂肪和膽固醇。在肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中NADPH主要消耗在脂肪合成上，將糖轉(zhuǎn)化為脂肪所需要的氫全都由NADPH提供。

NADPH既為脂肪合成提供氫，又為再生谷胱甘肽提供氫。我們可以看到，如果不吃淀粉或者是淀粉的攝入量極低、細(xì)胞中葡萄糖不足，就不能生產(chǎn)足夠的NADPH；沒(méi)有NADPH，就不能合成脂肪、就容易減肥。與此同時(shí)，NADPH不足被氧化了的谷胱甘肽就不能被還原，導(dǎo)致被氧化了的維生素C和維生素E也不能被還原。這樣在抗擊氧化戰(zhàn)場(chǎng)上消耗掉的”士兵” 也得不到?充，氧化壓力就會(huì)隨之劇增。選擇不吃主食來(lái)減肥的人是否考慮過(guò)NADPH減少而增加的氧化壓力？這時(shí)選擇補(bǔ)充大劑量維生素C，為身體提供外源抗氧劑就尤為重要了。另外對(duì)于糖尿病和胰島素拮抗患者葡萄糖很難進(jìn)入細(xì)胞。雖然細(xì)胞可以靠燃燒脂肪和蛋白質(zhì)獲得能量，但是NADPH生產(chǎn)還得完全依賴(lài)葡萄糖。因細(xì)胞內(nèi)缺葡萄糖而不能合成足量的NADPH，也會(huì)使身體氧化壓力大增、加速細(xì)胞和器官衰老。這種情況下，補(bǔ)充外源劑維生素C也許會(huì)有很大幫助。

我們?cè)诘谝徊糠葜v過(guò)，維生素C合成與戊糖磷酸途經(jīng)合成NADPH共享最初四步生化反應(yīng)。刪除GULO基因外顯子不但不影響戊糖磷酸途徑合成NADPH，而且關(guān)閉維生素C生產(chǎn)線可能更有利于強(qiáng)化NADPH的生產(chǎn)、使細(xì)胞的內(nèi)源抗氧化容量更強(qiáng)大、更好控制活性氧自由基對(duì)身體的損害。這也許可以解釋?zhuān)瑸槭裁挫`長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物失去了合成維生素C的功能反而比那些能自主合成維生素C的動(dòng)物更不容易患癌癥、活得也更長(zhǎng)。

傷痛之末、涅盤(pán)之始

以前很長(zhǎng)一段時(shí)間活性氧自由基都被認(rèn)為是大壞蛋，應(yīng)該盡最大力量去消滅它們。然而新近的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其實(shí)活性氧自由基是正常生理活動(dòng)的一部份，還擔(dān)當(dāng)著重要的細(xì)胞信號(hào)傳遞功能。這里舉幾個(gè)例子大家有興趣的例子。卵子受精后會(huì)大量消耗氧氣、釋放活性氧自由基，從而開(kāi)啟細(xì)胞核融合和細(xì)胞分裂。健身鍛練時(shí)肌肉細(xì)胞的線粒體增加釋放活性氧化自由基，促進(jìn)肌肉增大。有些生長(zhǎng)激素也是通過(guò)活性氧自由基傳信號(hào)。免疫細(xì)胞釋放的自由基也作為信使促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖。

那些殺不死你的敵人會(huì)讓你更強(qiáng)壯，細(xì)胞內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)也是被活性氧自由基調(diào)控的。當(dāng)氧化壓力增加時(shí)谷胱甘肽還原型對(duì)氧化型的比例下降，這時(shí)細(xì)胞內(nèi)的感應(yīng)蛋白會(huì)被氧化，進(jìn)而作為信使傳遞信號(hào)、上調(diào)內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)相關(guān)酶的表達(dá)。所以短期適當(dāng)?shù)脑黾友趸瘔毫?huì)給身體一個(gè)鍛練，可能會(huì)有益于健康長(zhǎng)壽。例如適度的體育鍛練會(huì)短暫提高身體內(nèi)的氧化壓力，對(duì)身體是有益的。相反，如果身體長(zhǎng)期處于慢性高氧化壓力狀態(tài)、細(xì)胞得不到修復(fù)，就會(huì)加速損傷和衰老。

且聽(tīng)下回分解：
維生素C的故事1 - 影子基因
維生素C的故事2 - 生理生化及再生循環(huán)
維生素C的故事3 - 最佳健康長(zhǎng)壽劑量
維生素C的故事4 - 癌癥治療和COVID-19
參考文獻(xiàn):
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