EZH2抑制劑TAZVERIK新適應(yīng)癥獲批

2020年6月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA通過加速審批通道批準(zhǔn)了Epizyme的EZH2抑制劑TAZVERIK? （通用名tazemetostat）用于EZH2陽性、復(fù)發(fā)難治濾泡淋巴瘤的三線以后（或無其它療法）治療。這個審批主要是根據(jù)一個正在進行的二期臨床試驗結(jié)果，TAZVERIK在EZH2變異患者產(chǎn)生69%應(yīng)答率、在野生型患者產(chǎn)生35%應(yīng)答率，CR在這兩個人群分別為13%和4%。TAZVERIK是首創(chuàng)EZH2藥物，也是第一個上市的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT）抑制劑、今年一月上市用于無法手術(shù)的軟組織腫瘤。

【藥源解析】：腫瘤的發(fā)生通常認(rèn)為來自致癌、抑癌基因的變異，但控制致癌、抑癌基因表達的所謂表觀遺傳蛋白異常（包括過度表達和變異）可以間接改變這些基因活性，所以即使這些基因沒有發(fā)生變異也可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。基因表達顯然是個嚴(yán)格控制的過程，因為即使同一個基因組表達方式不同會產(chǎn)生完全不同的表型。如同一個人的肝、腦功能完全不同雖然基因序列是一樣的。除了轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)控性RNA外，表觀遺傳蛋白也是重要調(diào)控機制。DNA在細胞核內(nèi)是纏繞在組蛋白上的，而組蛋白氨基酸殘基的化學(xué)修飾是控制基因表達的重要機制。最早的一類組蛋白調(diào)控藥靶是HDAC、已經(jīng)有幾個藥物上市，DNA甲基化也有藥物上市。最近RNA甲基化調(diào)控也成為一個新的前沿。

HMT負(fù)責(zé)組蛋白表面堿性氨基酸的甲基化，不同組蛋白、不同位置氨基酸的不同程度甲基化（單、二、三甲基化）都代表不同基因表達信號。EZH2負(fù)責(zé)催化H3K27（即3號組蛋白的27位賴氨酸）的甲基化，抑制200多個抑癌基因的表達。EZH2自己無活性、需要與其它幾個蛋白形成一個叫做PRC2的復(fù)合體。這個復(fù)合體有另一個叫做EED的蛋白因為有一個成藥結(jié)合腔也是一個比較熱門的靶點。EZH2激活變異與多種腫瘤發(fā)生和惡性程度相關(guān)，包括前列腺癌這樣的大病種。基因敲除和小分子臨床前實驗都表明這個蛋白可能有廣譜抗癌活性，但是EZH2抑制劑的開發(fā)卻舉步維艱、臨床療效也不如臨床前數(shù)據(jù)預(yù)測的那么好。

一個原因是HMT與傳統(tǒng)藥靶結(jié)構(gòu)相差較大，所以高活性分子骨架很少、SAR空間狹窄。二是EHZ2調(diào)控需要多個蛋白的配合、表型變化動力學(xué)也與細胞毒藥物不同，所以酶抑制活性與細胞活性、動物療法的關(guān)系也相對復(fù)雜，令預(yù)測臨床療效更加困難。這都是所有HMT抑制劑共同面臨的問題，另一個進入臨床的DOT1L抑制劑也開發(fā)方向不夠明確。基因如同幾十億字母，要寫出一本好書還需要表觀遺傳蛋白（與其它機制如轉(zhuǎn)錄因子合作）決定在什么時候用哪些字母。這個機制出錯后果嚴(yán)重，HMT抑制劑可能在很多疾病的治療中有一定應(yīng)用。這領(lǐng)域和不少其它新型靶點一樣面臨優(yōu)質(zhì)化合物缺乏、評價體系粗糙的雙重障礙，增加成藥小分子骨架多樣性、建立這類藥物的可靠生物評價平臺是發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量HMT抑制劑的先決條件。這要求化學(xué)和生物相互扶持、共同成長，而不是相互猜疑、推卸責(zé)任。TAZVERIK已經(jīng)完成了從無到有的整個賽程，這個成功希望能增加業(yè)界對HMT抑制劑的信心和興趣。

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