CD28、IL-18精準化

2020年6月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天再生元的科學家在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》報道了兩個靶向CD28雙抗的臨床前研究結(jié)果。這兩個分別靶向前列腺癌抗原PSMA和EGFR的雙抗不僅自己有活性、顯示與PD-1抗體的協(xié)同療效，而且無論單用還是組合療法都安全性很好。今天耶魯大學Aaron Ring教授小組則在《自然》雜志發(fā)表一篇利用定向演化技術(shù)改造IL-18的文章，發(fā)現(xiàn)一個叫做DR-18的類似物可以選擇性與細胞表面IL-18受體結(jié)合但與游離的抑制性假受體（decoy receptor）結(jié)合能力較弱。DR-18也在動物模型顯示更好療效和與PD-1藥物的協(xié)同作用。

【藥源解析】：結(jié)合CD28是個激活T細胞的主要信號，遺憾的是最早進入臨床的所謂CD28超級激動劑TGN1412由于一些列陰差陽錯令6位一期臨床志愿者全部進了ICU。這個嚴重事件即有給藥間隔太短的操作失誤、也有受體占有率和CD28物種表達差異的計算失誤，當然最后結(jié)局是令CD28成為一個無人敢碰的高危靶點。EGFR是最重要的實體瘤抗原、但目前除了CRC臨床價值有限。PSMA是前列腺癌特異抗原，去年被諾華21億收購的靶向放療藥物177Lu-PSMA-617就是靶向這個抗原。

IL-18是一個抑制腫瘤作用比較確鑿的細胞因子，但首先進入臨床的重組IL-18制劑SB‐485232只在早期臨床產(chǎn)生很低的應(yīng)答率、也增加了對這個信號分子的疑問。今天這個工作發(fā)現(xiàn)為了控制IL-18的威力細胞分泌一些能中和IL-18的游離受體，功能類似PD-1這樣的檢查點、但不是在細胞表面。作者篩選了大量IL-18類似物找到這個選擇性結(jié)合IL-18受體但避開假受體的類似物。這種優(yōu)化這并不是新概念，小分子也經(jīng)歷過類似過程。5-HT、多巴胺受體都有多個亞型，雖然這些受體的天然配體都是這些神經(jīng)遞質(zhì)、但安全有效藥物通常需要結(jié)構(gòu)改造只與需要的受體結(jié)合。即使與同一受體結(jié)合也可能激活不同的第二信使、如Trevena的偏愛型阿片受體激動劑oliceridine。

作者號稱使用了定向演化技術(shù)，雖然選擇壓力是有的、但整個過程似乎并沒有演化機制。這位Ring少俠是免疫療法的后起之秀，年紀輕輕已經(jīng)是幾個初創(chuàng)公司的創(chuàng)始人之一，先后參與發(fā)明了super-IL-2、正交IL-2和SIRPa融合蛋白。IL-18是個重要的細胞因子，是所謂炎癥組激活后的主要輸出信號。炎癥組的主要成分NLRP3最近成為制藥業(yè)關(guān)注的熱點，無論激活劑和抑制劑都可能有廣泛的治療用途、現(xiàn)在的主要問題是可能適應(yīng)癥太多如何選擇最優(yōu)適應(yīng)癥。炎癥組激活的最后一步是細胞凋亡酶-1（caspase-1）切斷IL-1b、IL-18前體蛋白，所以抑制這個酶也可能間接控制炎癥組功能。

重塑腫瘤免疫微環(huán)境、解除免疫耐受是現(xiàn)在制藥界的一個重要研究方向，但是無論細胞因子還是表面受體都經(jīng)常有多重作用、所以人工改造提高選擇性非常重要。通過雙特異抗體區(qū)域選擇性激活腫瘤微環(huán)境中T細胞是現(xiàn)在雙抗的主要方向、但多是通過與CD3結(jié)合，細胞因子領(lǐng)域也有NKTR214這樣化學選擇性與CD122受體亞型結(jié)合的藥物分子。首創(chuàng)藥物因為設(shè)計缺陷令整個領(lǐng)域進展放緩經(jīng)常發(fā)生，如當年首創(chuàng)他汀藥物compactin在犬的毒性迫使默沙東叫停洛伐他汀開發(fā)、賽諾菲的烏龍PARPi抑制劑Iniparib在乳腺癌失敗、早期低選擇性CDK4/6抑制劑的毒性等都給相關(guān)機理帶來重要負面影響。有多少機理被永久埋沒無從考證，所以業(yè)界需要今天這樣為重要靶點平反昭雪的工作。

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