FDA批準(zhǔn)氟苯丙胺口服液Fintepla

2020年6月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Zogenix的氟苯丙胺口服液Fintepla（原ZX008）用于2歲以上Dravet綜合征。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)兩個(gè)雙盲對照試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)intepla在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上比安慰劑減少50-60%每月痙攣次數(shù)，減少至少50%癲癇次數(shù)的比例也顯著高于安慰劑。雖然在總共700多人的臨床試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)這個(gè)劑量的Fintepla造成任何心臟毒性，但因?yàn)镕en-Phen的案底今天這個(gè)批準(zhǔn)帶有心臟瓣膜疾病（VHD）和肺動脈高血壓（PAH ）兩個(gè)黑框警告，該產(chǎn)品需要通過REMS系統(tǒng)銷售。Fintepla此前獲得FDA優(yōu)先審批和孤兒藥資格。今天ZGNX先是因?yàn)镕intepla獲得批準(zhǔn)上揚(yáng)24%、但后來投資者對黑框警告的擔(dān)心令ZGNX以下滑13%收盤。

【藥源解析】：Dravet氏癥是一個(gè)罕見的嚴(yán)重癲癇病，發(fā)病率估計(jì)在2-4萬分之一。這個(gè)疾病多數(shù)是因?yàn)橐粋€(gè)叫做SCN1A的基因（編碼一個(gè)離子通道）失活變異導(dǎo)致，但目前尚無針對這個(gè)靶點(diǎn)改變疾病的藥物、已經(jīng)上市的藥物基本是控制癥狀。GW Pharma前年上市了大麻二醇（CBD）制劑，Sage的產(chǎn)后抑郁藥物、神經(jīng)甾體激素Zulresso也曾在這個(gè)疾病中試驗(yàn)過，而Fintepla是個(gè)5HT受體激動劑。顯然這些藥物都與SCN1A無關(guān)。

Fintepla是Fen-Phen組分之一的氟苯丙胺，這個(gè)藥物曾經(jīng)給肥胖患者和原研廠家惠氏都造成巨大損失。另一個(gè)類似藥物Mediator的官司現(xiàn)在還在打，去年法國大藥廠Servier因過度推廣該藥物而被告上法庭。撤市藥物起死回生的例子有多個(gè)，其中最有名的當(dāng)屬反應(yīng)停。這個(gè)曾造成1萬多海豹嬰兒慘劇的藥物后來成為多發(fā)性骨髓瘤的有效藥物，其簡單衍生物Revlimid是現(xiàn)在的小分子藥王、另一個(gè)類似物Pomalyst則上個(gè)月批準(zhǔn)用于卡波西肉瘤。曾經(jīng)令默沙東經(jīng)濟(jì)和名聲雙雙受損的COX2抑制劑萬絡(luò)最近也有望重返江湖，準(zhǔn)備用于血友病患者因關(guān)節(jié)淤血而導(dǎo)致的血友病性關(guān)節(jié)病。

昨天講到首創(chuàng)藥物使用不當(dāng)或優(yōu)化不到位會對整個(gè)機(jī)理帶來負(fù)面影響，F(xiàn)intepla的上市可能令更安全的5HT受體激動劑在這個(gè)嚴(yán)重疾病的治療受到一定重視。氟苯丙胺有一個(gè)更安全的類似物Belviq作為減肥藥上市，但因?yàn)殇N售欠佳先被廉價(jià)賣到衛(wèi)材、今年又因?yàn)槟[瘤風(fēng)險(xiǎn)被要求撤市。Belviq雖然通過回顧性分析顯示低水平腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但與Fintepla比絕對是良民。如果同樣降低劑量也可以對癲癇有效安全性應(yīng)該是占優(yōu)的。

氟苯丙胺案發(fā)前的標(biāo)簽外使用和后來在斑馬魚的表征評價(jià)為其正名起到了重要作用，但一個(gè)重要原因是Dravet氏癥是比減肥更嚴(yán)重、更可以容忍一定副作用。任何藥物是否值得使用都是比較風(fēng)險(xiǎn)與受益哪邊更大，ICU的急救藥物和已經(jīng)有十幾類藥物的糖尿病對安全性要求完全不一樣。Dravet患者發(fā)病較早（一歲左右），發(fā)病頻繁而痛苦、嚴(yán)重的可以致死。而且絕大多數(shù)患者開始癲癇后智力發(fā)育顯著減慢，是個(gè)巨大負(fù)擔(dān)。去年強(qiáng)生的K粉制劑Spravato被批準(zhǔn)用于重癥抑郁是一個(gè)道理。這些曾經(jīng)為患者帶來巨大傷害的藥物能重新做人說明無論二甲雙胍這樣神藥、還是氟苯丙胺這樣的刺頭，一個(gè)產(chǎn)品要找到最佳用途都需要很長時(shí)間的艱苦研究。如果研究足夠充分，毒品與藥品的界限可能并沒有想象那么大。

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