氘代脫發(fā)藥物獲BTD地位

2020年7月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Concert Pharmaceutical宣布其氘代JAK2抑制劑CTP-543在免疫性脫發(fā)（AA）獲得FDA突破性藥物地位。這個(gè)決定是根據(jù)CTP-543在一個(gè)中重度AA的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，兩個(gè)劑量（12、8毫克一日兩次）的CTP-543分別有58%和47%患者至少改善50%的SALT分值，而安慰劑只有9%患者達(dá)到這個(gè)改善。AA目前沒有上市藥物，但輝瑞和禮來(lái)的類似藥物都已經(jīng)在三期臨床開發(fā)中。

【藥源解析】：隨著生活節(jié)奏的加快脫發(fā)成為一個(gè)影響廣泛的問題，AA只是脫發(fā)的一類、但美國(guó)僅AA就有65萬(wàn)人。CTP-543只適用于免疫性AA,目前這個(gè)疾病沒有批準(zhǔn)藥物、但有一些醫(yī)生標(biāo)簽外使用甾體激素免疫抑制劑。JAK1抑制劑托法替尼是第一個(gè)非腫瘤激酶抑制劑，用于人群較大的關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎患者很多，為意外臨床發(fā)現(xiàn)提供了條件。果然托法替尼上市后發(fā)現(xiàn)有生發(fā)功能，當(dāng)然這與這個(gè)人群與脫發(fā)人群有較大交叉也有關(guān)。機(jī)理上JAK抑制劑的免疫抑制功能病理上也解釋得通，所以幾個(gè)JAK廠家都開始進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。

托法替尼是JAK1/JAK3抑制劑，但因所剩專利有限所以輝瑞開發(fā)了PF-06651600（JAK3抑制劑）和PF-06700841（TYK2、JAK1抑制劑）。一個(gè)機(jī)理上市后發(fā)現(xiàn)新用途廠家換個(gè)專利更長(zhǎng)類似物開發(fā)是個(gè)常見做法，如MM藥物Revlimid、Pomalyst和PPMS藥物CD20抗體Ocrevus等。Ruxolitinib是個(gè)JAK1/JAK2抑制劑，主要適應(yīng)癥是因?yàn)镴AK2變異驅(qū)動(dòng)的真性紅細(xì)胞增多癥。但AA并沒有JAK2變異，療效估計(jì)來(lái)自JAK1活性。Ruxolitinib自己也在AA二期臨床顯示不錯(cuò)療效。

制藥業(yè)早期有個(gè)工作叫做產(chǎn)品周期管理（life cycle management），現(xiàn)在因?yàn)閷?duì)差異化要求的增加已經(jīng)不怎么聽說。曾幾何時(shí)藥價(jià)尚沒有現(xiàn)在這么高、藥物療效也沒有現(xiàn)在這么顯著，所以市場(chǎng)上增加個(gè)同類藥物如同流水席來(lái)個(gè)新客人、沒什么人在意。很多廠家就在主要產(chǎn)品專利過期后搞個(gè)結(jié)構(gòu)很類似的同類產(chǎn)品延續(xù)香火， beta阻斷劑、beta內(nèi)酰胺抗生素都有20個(gè)左右同類產(chǎn)品。新劑型、主要是緩釋制劑是個(gè)風(fēng)險(xiǎn)更小的辦法，但劑型的專利保護(hù)能力有限。80年代有個(gè)叫做Sepracor的企業(yè)采用了一個(gè)折衷策略，即把消旋混合物分成純對(duì)映體、一度非常成功。其中最有名的是AZN的Nexium，很多人認(rèn)為這個(gè)產(chǎn)品無(wú)功受祿、消耗了過多醫(yī)療資源。

后來(lái)上市消旋混合物少了、即使上市混合物廠家也會(huì)保護(hù)單個(gè)對(duì)映體，所以得再想新轍。氘代藥物是Sepracor精神的延續(xù)。小分子藥物都含有很多氫原子，與其同位素氘幾乎化學(xué)性質(zhì)一模一樣、所以氘代物幾乎可以肯定會(huì)保留原藥絕大多數(shù)性質(zhì)。但有一個(gè)主要區(qū)別，即動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）。這是指如果某個(gè)碳?xì)滏I在一個(gè)化學(xué)反應(yīng)中是控速步驟那么氘代物可能反應(yīng)更慢，如果這個(gè)反應(yīng)是Cyp催化的藥物代謝反應(yīng)那么氘代類似物的清除率可能會(huì)下降。這個(gè)新性質(zhì)也增加了專利保護(hù)的力度，所以可能是個(gè)技術(shù)、產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)都很小的策略。基于這個(gè)核心理念21世紀(jì)初有幾個(gè)公司開始專門干這個(gè)事情，當(dāng)然真正目的還是規(guī)避新化合物風(fēng)險(xiǎn)。看見同位素很多人首先想到氘會(huì)不會(huì)有毒。雖然氘的自然豐度不高、約0.01%，但我們每天攝入大量含氫物質(zhì)、主要是水。這相當(dāng)于>100毫克的純氘，遠(yuǎn)超過任何氘代藥物。Concert已有一個(gè)氘代Kalydeco被福泰以2億美元收購(gòu)，2017年FDA批準(zhǔn)了首個(gè)氘代藥物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）用于治療亨廷頓舞蹈病。

JAK抑制劑是選擇性最好的激酶抑制劑，也是極少數(shù)治療非腫瘤疾病的激酶抑制劑。但即使如此，由于JAK的關(guān)鍵生理功能JAK抑制劑還是有一些安全性問題如血栓和感染。腫瘤、甚至關(guān)節(jié)炎能忍受的副作用脫發(fā)不一定能耐受，價(jià)格腫瘤、關(guān)節(jié)炎能忍受的價(jià)格脫發(fā)也不一定能忍受。這類藥物在脫發(fā)的市場(chǎng)價(jià)值還有待驗(yàn)證。

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