賽諾菲聯(lián)手Kymera 進入蛋白降解

2020年7月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天賽諾菲以1.5億美元首付、20億潛在里程金、加銷售提成與美國生物技術(shù)公司Kymera 達成合作意向、進入蛋白降解領(lǐng)域。這個合作主要項目是自身免疫疾病靶點IRAK4和一個未公布的早期靶點。Kymera 負責(zé)將IRAK4項目推進一期臨床，賽諾菲負責(zé)后期開發(fā)。第二個項目賽諾菲負責(zé)全程臨床開發(fā)，但Kymera 在這兩個項目都保留共同開發(fā)美國市場的權(quán)益、也保留IRAK4腫瘤適應(yīng)癥的全球權(quán)益。

【藥源解析】：IRAK4是IL-1受體相關(guān)激酶的簡稱，但也參與IL-18、IL-33、TLR等受體介導(dǎo)的免疫激活信號。炎癥組是現(xiàn)在小分子藥物研發(fā)的重要前沿，NLRP3可能是現(xiàn)在最熱門的小分子靶點之一。但這些天然免疫系統(tǒng)調(diào)控劑打擊目標(biāo)太廣泛，副作用通常不太好控制、尤其是激動劑。IL-1b抗體雖然在痛風(fēng)、心臟病都顯示一定療效，但都因安全性問題未能獲得標(biāo)簽。炎癥有時也是腫瘤發(fā)生的誘因之一，所以IRAK4在某些腫瘤也可能有一定功能。制藥業(yè)已經(jīng)攻打IRAK4多年，現(xiàn)在輝瑞的抑制劑進展最快、已經(jīng)在二期臨床。

誘導(dǎo)蛋白降解從白日夢到現(xiàn)在已有人體數(shù)據(jù)只用了10年左右時間（雖然90年代就有這個提法但真正行動是10前），現(xiàn)在是小分子新藥公認的一個重要前沿。賽諾菲這樣大公司的重金參與是對這些新技術(shù)成熟程度評估的一個風(fēng)向標(biāo)，因為大公司通常不怎么在太早期新技術(shù)投入很多。蛋白降解是細胞調(diào)控蛋白功能的重要機制，蛋白的動態(tài)平衡由蛋白合成和降解共同控制。很多疾病是因為部分蛋白活性過高造成、也有些疾病如果降低某些蛋白活性會緩解癥狀或改善疾病，所以抑制蛋白活性是傳統(tǒng)小分子藥物的重要方向。

但是抑制蛋白活性這個基本國策有幾個重要障礙，比如約90%的蛋白可算是不可成藥蛋白、即活性高的配體其它成藥性質(zhì)欠佳。選擇性也是一個問題，雖然很少有人把選擇性與不可成藥性聯(lián)系起來、但很多非腫瘤疾病的激酶抑制劑開發(fā)進展緩慢主要是因為選擇性難以優(yōu)化。還有一個關(guān)鍵問題是很多酶不僅有催化功能、還有骨架功能，在疾病中的作用不僅是催化功能障礙、甚至有時跟催化功能無關(guān)，比如EGFR雖然在很多腫瘤過度表達、但抑制劑只在極少數(shù)腫瘤有效。

蛋白降解則可能解決所有這些問題。多數(shù)蛋白如果被降解后需要半天到一天才能重新合成，而結(jié)合力較差配體的PROTAC也可能有效誘導(dǎo)蛋白降解。選擇性也有時與配體關(guān)系不大、而是由E3與靶向蛋白的空間關(guān)系決定，所以即使星形孢菌素這樣沒有任何選擇性激酶配體的PROTAC也通常只能降解極少數(shù)激酶（即高選擇性）、因為三觀是否一致還得看泛素能不能加到目標(biāo)蛋白上。蛋白降解相當(dāng)于蛋白水平的基因敲除，不僅催化功能沒了、所有功能都沒了，更可能重復(fù)基因敲除的表型。

當(dāng)然每個硬幣都有兩面，PROTAC因此也可能有意想不到的安全性問題、泛素化一步效率不高也可能令有些靶點根本找不到有效PROTAC。另外PROTAC分子較大所以口服和進入細胞都難度較大，當(dāng)然因為PROTAC理論上只需要催化量、如果能快速降解蛋白也不需要24小時坐班，所以不需PK很好。現(xiàn)在口服PROTAC ARV-110已經(jīng)在人體顯示一定療效和耐受性、靶向胞外蛋白降解的LYTAC企業(yè)Versant也已經(jīng)開張，以前只被短期拘留的致病蛋白現(xiàn)在要面臨死刑。

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