阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體制劑三期臨床病危

2020年7月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Celsion宣布其阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體制劑ThermoDox三期臨床獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（DMC）建議終止這個(gè)叫做OPTIMA的試驗(yàn)。第二次中期分析顯示這個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)超過了事先設(shè)置的無效閾值（0.900，實(shí)際值為0.903），但因?yàn)閜值還有一些不確定性所以DMC將決定權(quán)留給CLSN。這個(gè)試驗(yàn)招募554位3-7厘米原發(fā)肝癌患者，比較ThermoDox與射頻熱消融術(shù)（RFA）聯(lián)用和單獨(dú)使用RFA對(duì)OS的影響, PFS為二級(jí)終點(diǎn)。CLSN今天暴跌64%。

【藥源解析】：七年前CLSN因?yàn)榕c海正合作令這個(gè)小公司在華語制藥圈名聲大噪，當(dāng)時(shí)一個(gè)叫做HEAT的三期臨床失敗令海正在短時(shí)間內(nèi)損失500萬美元首付。后來CLSN對(duì)HEAT試驗(yàn)的亞組分析找到一個(gè)人群（中等大小腫瘤、單病灶、45分鐘以上RFA治療）似乎對(duì)ThermoDox比較敏感、可以降低~50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，于是開始一個(gè)針對(duì)這個(gè)人群的三期臨床、就是OPTIMA。但是這種亞組分析非常不可靠，如同甘蔗要經(jīng)霜、蟋蟀要原配，看似關(guān)聯(lián)、實(shí)則巧合。當(dāng)然臨床觀察得到的結(jié)論也不是永遠(yuǎn)不可靠，很多老藥新用也是開始于臨床的偶然觀察、如最近上市的Dravet藥物Fintepla。只是基于這種亞組分析比有系統(tǒng)數(shù)據(jù)支持的治療假說被證偽的可能性更大。

這個(gè)技術(shù)本身是根據(jù)某些脂質(zhì)體的相變溫度略高于體溫，所以系統(tǒng)給藥在37度釋放速度較慢。但如果你在病灶組織提高溫度則會(huì)選擇性在病灶釋放藥物，這個(gè)思路與光敏ADC、甚至ADC自己是一樣的。RFA本來就是治療肝癌的一個(gè)物理技術(shù)，通過電極在病灶局部提高溫度。反正患者肝部都會(huì)被加熱，加上一個(gè)熱敏制劑負(fù)擔(dān)很小、所以這個(gè)適應(yīng)癥的選擇還是非常巧妙的。另外脂質(zhì)體本來就可能通過EPR效應(yīng)在腫瘤組織蓄積，肝臟也是這些納米制劑的理想去處。據(jù)說加熱后EPR效應(yīng)增強(qiáng)，胞飲也更有效。

CLSN號(hào)稱這個(gè)藥物在肝臟富集25倍，但一個(gè)發(fā)表文章說在豬模型中這個(gè)技術(shù)令阿霉素在肝臟比外周組織有三倍的蓄積。三倍聽起來不算高，但這些傳統(tǒng)化療的治療窗口通常很小，即使不是1也多半到不了2。多西他賽臨床前模型的有效劑量都精確到小數(shù)點(diǎn)后一位數(shù)，所以3倍是一個(gè)巨大的提高。當(dāng)然在病灶組織蓄積不等于治療窗口就擴(kuò)大了。一是即使肝癌患者的肝臟也還是以正常細(xì)胞為主、所以還存在局部毒性問題。二是殺死原位癌細(xì)胞也不一定就能轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)，即使放療這種局部療法有時(shí)也是通過全身效應(yīng)起的效。

還有一個(gè)因素就是肝癌本身，這是一個(gè)難治的腫瘤。尤其一線療法多年沒有進(jìn)展，今年Tecentriq/貝伐單抗上市之前十幾年一線療法一直是多激酶抑制劑索拉菲尼、盡管這是一個(gè)高發(fā)實(shí)體瘤。約50%肝癌是由慢性乙肝引起，所以治愈乙肝可以間接降低肝癌死亡人數(shù)。現(xiàn)在靶向乙肝主要抗原mRNA的RNAi藥物在早期臨床顯示超過10%的澳抗轉(zhuǎn)陽率，一個(gè)非特異核酸療法據(jù)說在二期臨床產(chǎn)生50%的轉(zhuǎn)陽率、但機(jī)理比較模糊。另一個(gè)造成肝癌的主要因素是NASH，這個(gè)領(lǐng)域雖然最近幾年失敗很多但也有幾個(gè)機(jī)理顯示不錯(cuò)前景如GLP、FGF21、和甲狀腺受體激動(dòng)劑。NASH和乙肝也不好治、但比晚期肝癌可能還是要容易，所以圍魏救趙、治愈這兩個(gè)疾病是個(gè)靠譜的策略。

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