FDA專家組支持葛蘭素ADC藥物

2020年7月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA專家組以12：0高票支持葛蘭素的BCMA抗體-澳瑞他汀ADC藥物 belantamab mafodotin 用于多發(fā)性骨髓瘤四線以后的治療，患者需要至少用過至少一個(gè)度胺類免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白組抑制、和CD38抗體。BM在一個(gè)上述人群叫做DREAM-2的二期臨床中產(chǎn)生31%（2.5 mpk）和34%（3.4 mpk）的應(yīng)答率，但有40%患者出現(xiàn)3級(jí)以上眼毒性。BM此前獲得FDA突破性藥物和優(yōu)先審批資格。

【藥源解析】：100%的B細(xì)胞表達(dá)BCMA所以這是一個(gè)保證顆粒歸倉的B細(xì)胞抗原，因此也是各種高強(qiáng)度殺傷技術(shù)如CAR-T、雙抗、ADC的比武的好地方，現(xiàn)在二期以后針對(duì)BCMA的資產(chǎn)就有十幾個(gè)。其中CAR-T效果最好，在不同耐藥人群都產(chǎn)生接近100%應(yīng)答率、療效十分罕見。與CD3聯(lián)合的BCMA雙抗也應(yīng)答率極高，施貴寶的CC-93269在CD38抗體耐藥人群也產(chǎn)生近90%的應(yīng)答率。顯然這是一個(gè)競(jìng)爭異常激烈的領(lǐng)域。

這么多應(yīng)答率更高的類似藥物接近上市令BM的眼毒性成為一個(gè)令人擔(dān)心的障礙。這個(gè)毒性與應(yīng)答與否無關(guān)、是否可逆也不太清楚，看來是個(gè)脫靶毒性、但到底是什么機(jī)制還是一本糊涂賬。BCMA是個(gè)B細(xì)胞特異抗原，跟眼睛關(guān)系不大。很多不同靶點(diǎn)、不同鏈接方式、不同彈頭的ADC在臨床研究都發(fā)現(xiàn)有不同程度的眼毒性也說明與靶點(diǎn)無關(guān)，最可能的是脫落的彈頭搞的鬼。但臨床前卻極少有ADC眼毒性的報(bào)道，也可能是物種特異性毒性、這就更麻煩。但顯然專家組認(rèn)為這個(gè)現(xiàn)在還知之甚少的毒性不足以掩蓋BM療效的光芒。

CAR-T療法雖然療效更好、也沒有發(fā)現(xiàn)眼毒性，但是CAR-T的生產(chǎn)卻是非常復(fù)雜。施貴寶和藍(lán)鳥的BCMA CAR-T療法ide-cel（BB2121）的上市申請(qǐng)就因?yàn)樯a(chǎn)問題兩個(gè)月前被FDA給與RTF處理。ADC、雙抗的生產(chǎn)已經(jīng)夠復(fù)雜的，但和CAR-T比還是小巫見大巫。除了生產(chǎn)難度，CAR-T還因?yàn)椴糠只颊逿細(xì)胞無法采集或使用、患者在等待CAR-T制備期間死亡等原因令高危患者脫落而導(dǎo)致應(yīng)答率虛高，而ADC不存在這個(gè)問題、所以如果不是頭對(duì)頭比較單看應(yīng)答率并不是公平競(jìng)爭。加上這個(gè)人群目前除了療效不足、毒性有余的XPO1抑制劑selinexor (商品名Xpovio) 外沒有批準(zhǔn)藥物，所以專家組高抬貴手。

ADC是靶向遞送的主要技術(shù)，另一個(gè)被報(bào)以厚望的納米遞送技術(shù)如昨天提到的ThermoDox則基本沒有重要產(chǎn)品上市。ADC成功率也沒有原來預(yù)期的高，有些老牌勁旅已經(jīng)淡出這個(gè)領(lǐng)域，但最近幾個(gè)ADC藥物、尤其是Enhertu的成功令這個(gè)技術(shù)有開始回溫。和大多數(shù)新藥技術(shù)一樣、如果你只看你關(guān)心的部分這個(gè)技術(shù)沒有道理不成功，但是新藥的復(fù)雜就在于永遠(yuǎn)有一些你沒想到的問題比你的設(shè)計(jì)對(duì)藥物發(fā)揮作用影響更大。成功的首創(chuàng)藥物多半是運(yùn)氣，實(shí)際上比想象的更來之不易。各個(gè)都能講出道理主要是因?yàn)槿绻踩行АC(jī)理是否能自圓其說已經(jīng)沒太多人糾纏。

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