四處漏水的肺癌雨傘試驗(yàn)

2020年7月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天自然雜志發(fā)表了一篇有關(guān)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所謂雨傘試驗(yàn)的文章。這是National Lung Matrix Trial試驗(yàn)的一部分，作者篩選5467位肺癌患者、入選了302位符合基因變異與試驗(yàn)療法配對(duì)的患者，分在22個(gè)不同治療組使用特異阻斷該基因或通路上其它重要蛋白的藥物。結(jié)果除了EGFR、PD-L1、ALK、RET在這個(gè)試驗(yàn)公布前已有藥物上市，MET抑制劑產(chǎn)生75%應(yīng)答率外，多數(shù)藥物只有較低應(yīng)答率（<30%）和較短應(yīng)答時(shí)間（<1年），還有部分亞型因?yàn)檎心既藬?shù)太少而提前終止。

【藥源解析】：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是腫瘤治療的方向，但是即使選擇性抑制所謂致癌基因的藥物也還是有極高的失敗率。這個(gè)試驗(yàn)可以算是一個(gè)大規(guī)模靶點(diǎn)確證試驗(yàn)，鑒于目前為止真正有治療價(jià)值的靶點(diǎn)總數(shù)尚不超過1000個(gè)、腫瘤新靶點(diǎn)藥物的研發(fā)成功率還是在個(gè)位數(shù)，22個(gè)治療組只有4個(gè)有較高應(yīng)答率不能算是很意外。攜帶致癌基因變異與對(duì)針對(duì)個(gè)基因藥物有應(yīng)答還是完全不同的概念。

一個(gè)原因是腫瘤發(fā)生通常不是一個(gè)基因變異造成的，最近幾年已有多個(gè)單細(xì)胞研究顯示腫瘤組織內(nèi)部的正常細(xì)胞也攜帶大量基因變異。這說明變異要積累到一定程度才會(huì)變成腫瘤，也間接說明抓到任何一個(gè)賊頭也不一定能夠摧毀這個(gè)匪幫。即使Kras這種公認(rèn)的賊頭也不是總能呼風(fēng)喚雨，有1/3的Kras變異腫瘤細(xì)胞對(duì)失去Kras功能無動(dòng)于衷。另外變異基因與通路上的幫兇也有不同，如G12C變異Kras抑制劑已經(jīng)在肺癌顯示較高應(yīng)答率、所以mTOR、CDK抑制劑對(duì)Kras變異患者效果不佳可能是還不夠精準(zhǔn)。

另外組織環(huán)境也對(duì)腫瘤敏感性有重要影響，G12C變異Kras抑制劑臨床上在肺癌的活性比CRC要好很多。EGFR抑制劑雖然對(duì)肺癌很有效，但在其它EGFR變異腫瘤卻效果欠佳。NIH曾經(jīng)有一個(gè)所謂籃子試驗(yàn)，即精準(zhǔn)治療同一變異、不同組織的腫瘤，總應(yīng)答率也較低。雖然現(xiàn)在已有幾個(gè)所謂泛組織抗癌藥物上市，但這類藥物多半是為了照顧罕見腫瘤的罕見變異、很多亞型只有幾個(gè)病人的數(shù)據(jù)，不一定很可靠。再有就是即使靶點(diǎn)選對(duì)了、藥物如果沒選對(duì)也還是不行，如RET抑制劑已經(jīng)上市、但這個(gè)試驗(yàn)RET組用的Sitrvatinib卻沒啥效果。

和傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物比較，新型靶向療法總的來說是治療窗口略寬。但是腫瘤是個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)性疾病，單個(gè)靶點(diǎn)極少會(huì)對(duì)所有攜帶這個(gè)變異的腫瘤都有絕對(duì)權(quán)威、手下的馬仔就更可有可無。瞄準(zhǔn)了打還離百發(fā)百中相去甚遠(yuǎn)不等于說瞄準(zhǔn)這個(gè)策略不對(duì)，精準(zhǔn)療法是必要但非充分條件。相對(duì)而言精準(zhǔn)療法的成功率更高、更容易找到應(yīng)答人群，過去20年上市的激酶抑制劑數(shù)量可能比過去50年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞毒藥物還要多。無論采用什么策略找到首創(chuàng)新藥都是一個(gè)極小概率事件。

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