百濟(jì)神州聯(lián)手ASMB開(kāi)發(fā)新型乙肝藥物

2020年7月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天百濟(jì)神州宣布將以4000萬(wàn)美元首付、5億美元潛在里程金獲得Assembly Biosciences的乙肝核心蛋白抑制劑ABI-H0731、ABI-H2158、和ABI-H3733在中國(guó)及港澳臺(tái)地區(qū)的商業(yè)權(quán)益，ASMB則保留全球其它地區(qū)權(quán)益。百濟(jì)神州將負(fù)責(zé)在中國(guó)的開(kāi)發(fā)、藥政注冊(cè)、和商業(yè)推廣。ABI-H0731、ABI-H2158已經(jīng)開(kāi)始2期臨床，而ABI-H3733還在1期臨床階段。

【藥源解析】：乙肝病毒是個(gè)古老的病毒，可能史前就存在。乙肝病毒雖然是最簡(jiǎn)單的病毒之一、只有3000堿基對(duì)，但可以感染很多物種。乙肝病毒變異很快，但能繁衍生息的序列相對(duì)穩(wěn)定，據(jù)分析7000年前的乙肝病毒與當(dāng)今流行的序列基本一致。乙肝病毒也只能感染肝細(xì)胞，不像新冠到處惹事。理論上這樣穩(wěn)定的序列、專一的感染目標(biāo)的病毒應(yīng)該相對(duì)容易清除，但是乙肝病毒也有獨(dú)門絕活。乙肝病毒是個(gè)DNA病毒，進(jìn)入細(xì)胞核后會(huì)被宿主DNA修復(fù)系統(tǒng)當(dāng)作斷裂DNA而形成一個(gè)環(huán)狀DNA(cccDNA)。這個(gè)cccDNA非常穩(wěn)定，藏在細(xì)胞核中作為病毒mRNA模板、是乙肝無(wú)法根治的主要原因。乙肝DNA也可以編入宿主基因組，但這些DNA無(wú)法繁殖新的乙肝病毒。

90%的急性乙肝感染可以自我清除，這一點(diǎn)和新冠類似。但是哪些人能自主清除乙肝、哪些人會(huì)轉(zhuǎn)成慢性感染現(xiàn)在還沒(méi)有徹底搞清楚。比較肯定的是天然免疫系統(tǒng)、后天免疫系統(tǒng)的T、B細(xì)胞都很重要，但是具體哪個(gè)組分缺失導(dǎo)致慢性乙肝還在研究中。現(xiàn)有的抗病毒藥物可以有效抑制病毒繁殖，但表面抗原轉(zhuǎn)陽(yáng)率極低。干擾素轉(zhuǎn)陽(yáng)率略高，與抗病毒藥物聯(lián)用可以提高到10%左右。現(xiàn)在最有前景的乙肝藥物是靶向幾種mRNA的RNAi藥物，單方即可有10%以上的轉(zhuǎn)陽(yáng)率。加拿大一家公司的一個(gè)非特異RNA技術(shù)在早期臨床產(chǎn)生50%的表面抗原轉(zhuǎn)陽(yáng)率，如果在大型試驗(yàn)中得到驗(yàn)證將是突破性進(jìn)展。

核心蛋白對(duì)從pgRNA合成病毒DNA十分關(guān)鍵，ASMB的這些藥物干擾這一步反應(yīng)。這是一類比較新型的乙肝藥物，雖然可能在一定程度上阻斷乙肝供應(yīng)鏈但對(duì)乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陽(yáng)或清除cccDNA有多大作用不好說(shuō)。抗病毒藥物雖然可以有效控制病毒繁殖，但一旦停藥就有反彈風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)急性乙肝感染能自我康復(fù)的主要原因可能還是免疫系統(tǒng)的功勞，遺憾的是乙肝免疫逃逸機(jī)制現(xiàn)在還不清楚、難以精準(zhǔn)扶貧。希望現(xiàn)在臨床上TLR、RIG-1、PD-1等藥物能踩到某個(gè)主要開(kāi)關(guān)，讓10%慢性乙肝患者回到革命大家庭中。當(dāng)然這些抑制病毒繁殖的藥物如果能大幅降低病毒載量也可能令免疫系統(tǒng)組織兵力更加容易，組合療法可能還是未來(lái)的方向。

雖然乙肝疫苗非常有效，但遺憾的是仍有很多人因?yàn)楦鞣N原因沒(méi)有接種。現(xiàn)在慢性乙肝仍是世界上最大慢性病之一，據(jù)估計(jì)全球有2.5-3億患者。雖然乙肝并沒(méi)有編碼任何致癌蛋白，但長(zhǎng)期感染會(huì)造成慢性炎癥而間接誘發(fā)肝癌的發(fā)生，據(jù)估計(jì)約有50%肝癌患者是慢性乙肝。肝癌是相對(duì)難治的腫瘤之一，是過(guò)去幾十年死亡率降低最少的實(shí)體瘤，所以如果能治愈乙肝可以大幅度緩解肝癌壓力。中國(guó)是乙肝的高發(fā)地區(qū)，中國(guó)企業(yè)參與新機(jī)理乙肝藥物的研發(fā)是個(gè)值得鼓勵(lì)的好事。

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