蘆可替尼慢性GVHD三期臨床成功

2020年7月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Incyte和諾華宣布其JAK1/JAK2雙抑制劑蘆可替尼在一個慢性GVHD三期臨床試驗達(dá)到一級、二級終點。這個叫做REACH3的三期臨床招募331位異體干細(xì)胞移植（HCT）患者，分別使用蘆可替尼和最佳已有療法。一級終點是24周應(yīng)答率，二級終點包括無復(fù)發(fā)生存率、和GVHD癥狀分值。蘆可替尼去年已獲得急性GVHD的標(biāo)簽，今天這個結(jié)果有望將適應(yīng)癥擴(kuò)大到慢性GVHD。

【藥源解析】：隨著HCT在多種疾病治療的普及，全球現(xiàn)在每年有2萬HCT手術(shù)。之所以使用HCT是因為患者自己的免疫系統(tǒng)已經(jīng)無法控制自己的疾病，外來和尚雖然好念經(jīng)但畢竟來自異體。而且需要HCT的患者很多組織已經(jīng)滿目瘡痍，在健全的免疫細(xì)胞眼里是不是自體都該處理，所以GVHD(移植物抗宿主病)是HCT患者最嚴(yán)重的副作用、估計10-50%干細(xì)胞移植患者會有GVHD。急性GVHD癥狀較多，包括消化道、皮膚和肝臟，而慢性GVHD主要是皮膚過敏反應(yīng)。選擇性較差的甾體抗炎藥是主要療法，但HCT本來就是來執(zhí)法的，抑制其活性與目標(biāo)相左、過度抑制還會導(dǎo)致嚴(yán)重感染而帶來致命后果。

選擇性抑制免疫系統(tǒng)某個通路可能擴(kuò)大治療窗口，但要找到合適的適應(yīng)癥也需要不少半經(jīng)驗的摸索。蘆可替尼最早作為真性紅細(xì)胞增多癥(PV)藥物上市。PV也是干細(xì)胞疾病，主要是因為分化失調(diào)導(dǎo)致紅細(xì)胞過度增生、引起凝血障礙。PV主要是因為JAK2激活變異造成，蘆可替尼雖然作為三線藥物上市但卻是首個在對照試驗中顯示療效的PV藥物。其它藥物如羥基脲和干擾素都是根據(jù)臨床經(jīng)驗標(biāo)簽外使用。去年臺灣的藥華在歐洲上市了自己的干擾素制劑Besremi，應(yīng)該是首個根據(jù)RCT數(shù)據(jù)上市的PV干擾素藥物。今年6月FDA也受理了這個藥物的上市申請，不出意外也會在美國上市。GVHD顯然與JAK2變異無關(guān)，因為JAK2情況隨供者而異。蘆可替尼也有治療脫發(fā)療效，兩周前Concert的氘代蘆可替尼CTP-543在免疫性脫發(fā)獲得FDA突破性藥物地位。

因為尋找可靠適應(yīng)癥缺少足夠精準(zhǔn)性，所以適應(yīng)癥擴(kuò)展比較耗時耗力、這令廠家收回成本難度增加。蘆可替尼專利2028年到期，現(xiàn)在產(chǎn)品壽命所剩不多。當(dāng)然新適應(yīng)癥可能獲得新用途專利，但這對上市藥物來說保護(hù)有限、因為醫(yī)生可以標(biāo)簽外使用根據(jù)首選適應(yīng)癥上市的便宜仿制藥。也有人對新適應(yīng)癥專利過度延長產(chǎn)品專利壽命不滿，認(rèn)為不合理地增加了支付系統(tǒng)負(fù)擔(dān)。這些因素加上諾華擁有蘆可替尼的美國以外權(quán)益，所以Incyte曾開發(fā)一個二代藥物JAK1抑制劑itacitinib。遺憾的是這個藥物今年一月在一個叫做 GRAVITAS-301 的急性移植物抗宿主病(GVHD)三期臨床未能達(dá)到試驗終點，再度說明新藥發(fā)現(xiàn)是個半經(jīng)驗技術(shù)活。所以不要賊挨打的時候看熱鬧、賊吃肉的時候就喊打土豪，一個產(chǎn)品的產(chǎn)品線并不比多產(chǎn)品風(fēng)險更小。

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