藥物輔料的生物活性

2020年7月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天的《科學》雜志發(fā)表一篇學術(shù)界與工業(yè)界的合作研究結(jié)果（J. Pottel et al., “The activities of drug inactive ingredients on biological targets.” Science, 369:403–13, 2020.），測量常見藥物輔料的生物活性。作者從FDA惰性組分名單中選取639個被認為是生物惰性的化學物質(zhì)，通過計算方法預(yù)測與3117個充分鑒定的蛋白靶點的相互作用。從可能的20000對相互作用中作者挑出69對進行了實驗驗證，結(jié)果至少有19個輔料物質(zhì)至少與一個靶點有一定結(jié)合力。同時作者測量了73個最常用輔料與28個常見毒性靶點的結(jié)合，結(jié)果有32個輔料與至少一個靶點結(jié)合，當然這兩組問題輔料有相當交叉。雖然在使用劑量多數(shù)這些物質(zhì)不大會有足夠濃度與患者的這些靶點結(jié)合，但有兩個輔料有較大可能有一定生物作用。FDA說對此發(fā)現(xiàn)暫不評論，廠家則說會認真研究以保證安全。

【藥源解析】：本文的通訊作者之一Brian Shoichet教授是個著名計算化學家，但對藥物化學的一些最基本問題非常愛刨根問底。十幾年前他發(fā)現(xiàn)藥物篩選經(jīng)常出現(xiàn)的所謂frequent hitter經(jīng)常是因為形成了物理聚合物令蛋白變性造成，這是因為在常見篩選條件下這些物質(zhì)的濃度可以形成這些微顆粒、如果把蛋白濃度降低則活性消失。這樣的先導(dǎo)物顯然無法優(yōu)化成藥物，這個概念也成為后來PAINS的基礎(chǔ)。為驗證FBDD的通用性，他把一個高活性蛋白底物逐步切成活性遞減的片段，然后把每個中間體都與該蛋白共結(jié)晶得到一些列晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)每個中間體與該蛋白結(jié)合模式都不同，這樣的靶點如果正向從片段開始按FBDD原則優(yōu)化顯然成功率不會很高，有些成功故事只是幸存者偏差、不能作為一個模式優(yōu)越性的證據(jù)。他也曾研究過常見怪異量效曲線的生物機制。今天這個研究同樣是拷問一個大家視而不見、不言自明的常識，雖然多數(shù)輔料物質(zhì)證明比較安全但我們確實需要這樣嚴格的科學數(shù)據(jù)支持。

成品藥中不僅有活性物質(zhì)（API）還需要各種輔料以改善穩(wěn)定性、溶解度、怪異味道等。很多輔料是食物中的組分或有多年使用經(jīng)驗，所以被認為是安全的。但是考慮到有些輔料（如環(huán)糊精衍生物）比有些藥物（如二甲雙胍）分子結(jié)構(gòu)要復(fù)雜很多，所以與某些生物大分子有結(jié)合力不能算是意外。所幸多數(shù)現(xiàn)有輔料從這個研究看安全基本沒問題，這當然是個好事。不過這個工作只是測量了蛋白靶點的一部分，還有很多沒有充分鑒定的蛋白，所以可能漏掉一些相互作用，我就知道FDA批準的輔料撲酸是nM水平的GPR35激動劑。另外除了蛋白還有核酸等其它生物大分子可能造成毒副作用，所以這個研究只是在一定層面令大家吃了一粒輔料基本靠譜的定心丸。

因為整個藥物發(fā)現(xiàn)存在大量未知因素，所以很多時候會發(fā)生無心插柳的情況。尤其早期新藥開發(fā)主要是通過整體動物實驗來根據(jù)表型變化篩選藥物，輔料和雜質(zhì)有時其實是真正的活性物質(zhì)。比如抗癲癇重磅藥物丙戊酸鈉本是作為溶劑溶解當時認為的活性物質(zhì)，后來發(fā)現(xiàn)這個溶劑才是真正的活性物質(zhì)。環(huán)糊精是常見的助溶物質(zhì)（瑞德西韋就需要大量環(huán)糊精助溶），前幾年發(fā)現(xiàn)有些甾體激素的某些動物活性其實來自助溶的環(huán)糊精。雜質(zhì)最后成為藥物更常見，比如哮喘老藥色苷酸鈉就是一個合成雜質(zhì)。當然還有一些其它與我們知識欠缺有關(guān)的歪打正著事件，如現(xiàn)在大紅大紫的BTK抑制劑當年只是作為篩選化合物活性的工具化合物，后來竟成為超重磅藥物。新藥的世界錯綜復(fù)雜，trust but verify。

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