ADC: Astra-Daiichi Conjugate

2020年7月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康宣布將以10億美元首付、10億研發(fā)里程金和40億銷售提成與第一三共合作開(kāi)發(fā)TROP2 ADC藥物DS-1062。今年ASCO公布的數(shù)據(jù)顯示DS-1062作為末線藥物在85位晚期NSCLC患者產(chǎn)生27%應(yīng)答率，這是AZN準(zhǔn)備主攻的適應(yīng)癥。據(jù)透露雙方將在日本以外的所有地區(qū)共同開(kāi)發(fā)這個(gè)藥物，三共將負(fù)責(zé)日本的發(fā)。 Immunomedics的同類藥物Trodelv已經(jīng)通過(guò)加速審批通道上市用于TNBC，AZN與IMMU也有合作、開(kāi)發(fā)Trodelv與其PD-L1抗體Imfinzi在肺癌的組合療法。

【藥源解析】：Trop2是個(gè)跨膜糖蛋白，雖然在很多腫瘤過(guò)度表達(dá)、但在正常組織的上皮細(xì)胞也有表達(dá)。現(xiàn)在因?yàn)門rodelv的上市Trop2作為ADC靶點(diǎn)已經(jīng)可以算作確證靶點(diǎn)，但是要徹底挖掘這個(gè)靶點(diǎn)的潛力還有很多工作需要做。Trodelv現(xiàn)在批準(zhǔn)用于末線TNBC，這是一個(gè)沒(méi)有什么已有療法的適應(yīng)癥。如果想進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)療法比較多、療效比較好的更大市場(chǎng)如NSCLC可能還需要一些優(yōu)化工作，新藥的價(jià)值不僅與自己的療效有關(guān)、還與人家的孩子學(xué)習(xí)怎么樣有關(guān)。當(dāng)然AZN已經(jīng)有三代EGFR抑制劑Tagrisso覆蓋EGFR變異肺癌的術(shù)后維持療法到末線全程、Imfinzi獨(dú)占三期肺癌PD-1市場(chǎng)，所以也是為以后組合療法布局。

ADC前幾年跌入低潮，羅氏等老牌勁旅都逐漸淡出這個(gè)領(lǐng)域。但去年AZN以69億美元從第一三共收購(gòu)的HER2 ADC藥物Enhertu產(chǎn)生高于預(yù)期的療效并快速上市、加上Trodelv在TNBC這個(gè)高難適應(yīng)癥的上市，ADC現(xiàn)在再度成為一個(gè)研發(fā)熱門技術(shù)。AZN估計(jì)是從Enhertu的交易中嘗到甜頭，今天的合作無(wú)疑是想重復(fù)Enhertu的奇跡。這兩個(gè)交易首付款近30億，是近年來(lái)藥廠合作開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)的大手筆。NSCLC、TNBC是現(xiàn)在DS-1062的主要適應(yīng)癥，是比較大的市場(chǎng)，如果上市會(huì)成為重磅藥物。

DS-1062的細(xì)胞毒和化學(xué)鏈接與Enhertu一樣、Enhertu的巨大成功無(wú)疑令這個(gè)鏈接/細(xì)胞毒組合的信譽(yù)大增。Trodelv的設(shè)計(jì)類似、但不完全一樣，據(jù)說(shuō)DS-1062的鏈接更穩(wěn)定、所以治療窗口更大。但是實(shí)體瘤治療如同針尖上跳舞、幾乎沒(méi)有犯錯(cuò)空間，這種粗線條類比也只是個(gè)大概估計(jì)。ADC的設(shè)計(jì)理念非常簡(jiǎn)單，利用抗體特異性把細(xì)胞毒選擇性遞送到抗原表達(dá)細(xì)胞。但是因?yàn)榧?xì)胞毒的治療窗口非常小、甚至小于1，所以很多細(xì)節(jié)需要優(yōu)化，比如抗原表達(dá)量、內(nèi)化效率、鏈接穩(wěn)定性、彈頭載量、彈頭本身的治療窗口和過(guò)膜性等性質(zhì)要精誠(chéng)合作才能產(chǎn)生一個(gè)可以穿過(guò)狹窄治療窗口的ADC藥物。現(xiàn)在的ADC彈頭多是干擾微觀蛋白，但是微觀蛋白抑制劑的療效真正來(lái)自哪里也不完全清楚。Trodelv雖然已經(jīng)上市，但輝瑞的Trop2 ADC卻因?yàn)橹委煷翱谔《K止了開(kāi)發(fā)。新藥發(fā)現(xiàn)沒(méi)有設(shè)計(jì)會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)、間接轉(zhuǎn)化為成本，但過(guò)度依賴設(shè)計(jì)也會(huì)考驗(yàn)我們本來(lái)就捉襟見(jiàn)肘的有限理解。

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