IL-6R抗體新冠三期臨床失敗

2020年7月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏宣布其IL-6受體抗體Actemra（通用名tocilizumab）在一個(gè)叫做COVACTA的三期臨床未能達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)和主要二級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募有嚴(yán)重肺炎需要住院的新冠患者，比較Actemra與安慰劑在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上對(duì)患者病情的影響，錯(cuò)過(guò)的一級(jí)終點(diǎn)是7級(jí)梯度嚴(yán)重程度分值。Actemra也未能改變4周死亡率這個(gè)關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)，但似乎可以縮短住院時(shí)間。因?yàn)殄e(cuò)過(guò)主要終點(diǎn)這個(gè)改善意義不大。此前Actemra已經(jīng)在輕癥新冠失敗一個(gè)三期臨床，再生元、賽諾菲的類似藥物IL-6抗體Kevzara (通用名sarilumab)也在一個(gè)重癥、危重新冠三期臨床失敗。

【藥源解析】：因?yàn)镵evzara的前車之鑒今天Actemra的失敗不能算是意外，現(xiàn)在IL-6基本可以被排除在新冠治療的考慮之內(nèi)。這次新冠感染來(lái)勢(shì)兇猛，迫使學(xué)術(shù)界和制藥界倉(cāng)促應(yīng)戰(zhàn)。如同連環(huán)殺手突然同時(shí)襲擊世界各地，警察需要在短時(shí)間內(nèi)找出嫌犯。現(xiàn)場(chǎng)最顯眼的有前科刑滿釋放人員就是IL-6，立即引起警方注意。不僅如此，我們已經(jīng)有了兩個(gè)針對(duì)IL-6通路的上市藥物、即Actemra和Kevzara，可以立即逮捕IL-6。俗話說(shuō)你手里拿個(gè)錘子看什么都像釘子，IL-6假說(shuō)是當(dāng)時(shí)最容易驗(yàn)證的療法。人群中還有幾個(gè)滿身紋身的肌肉男、如IL-18，但并無(wú)現(xiàn)成藥物。還有一個(gè)故事也在一定程度上加快了IL-6藥物的使用，即CAR-T療法開(kāi)發(fā)早期曾發(fā)生以IL-6飆升為特征的嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴。當(dāng)時(shí)的主管醫(yī)生Carl June因?yàn)榕畠菏褂肁ctemra控制一種罕見(jiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴疾病MAS所以決定標(biāo)簽外使用Actemra，結(jié)果小患者Emma一夜之間轉(zhuǎn)危為安。這顯然也是一個(gè)值得重復(fù)的成功。

中國(guó)因?yàn)橐咔榘l(fā)生較早，所以Actemra首先在中國(guó)試驗(yàn)。因?yàn)楫?dāng)時(shí)情況混亂，控制患者病情比證明藥物療效重要得多、所以這個(gè)試驗(yàn)并非嚴(yán)格對(duì)照試驗(yàn)。但是貌似有效的結(jié)果令I(lǐng)L-6假說(shuō)更加誘人，后來(lái)法國(guó)甚至公布Actemra大幅度降低死亡率、但這個(gè)試驗(yàn)和另一個(gè)引發(fā)HCQ洛陽(yáng)紙貴的法國(guó)臨床試驗(yàn)都存在執(zhí)行缺陷。現(xiàn)在回頭看IL-6只是和其它吃瓜群眾一樣都只是因?yàn)闅⑹直容^血腥到現(xiàn)場(chǎng)看看熱鬧，當(dāng)然早就有業(yè)內(nèi)人士如羅氏前IO負(fù)責(zé)人指出新冠的IL-6水平和CAR-T不在一個(gè)數(shù)量級(jí)、不能混為一談。

雖然高度特異的IL-6藥物沒(méi)有療效，在其它冠狀病毒感染治療充滿爭(zhēng)議的廣譜免疫抑制劑地塞米松卻顯著降低重癥患者死亡率，雖然收益似乎主要來(lái)自70歲以下患者、在輕癥患者似乎還有害。MS藥物beta干擾素雖然應(yīng)用不如抗病毒兄弟alpa干擾素廣泛，但也在兩個(gè)小型對(duì)照試驗(yàn)中顯示加快早期患者轉(zhuǎn)陰、降低惡化風(fēng)險(xiǎn)，是否能夠上市使用有待觀察。直接抗病毒藥物瑞德西韋雖然沒(méi)有降低死亡率但縮短住院時(shí)間，已經(jīng)獲得EUA在早期患者廣泛使用。

無(wú)準(zhǔn)備之仗本來(lái)就很難打，老藥新用在新冠感染雖然大量嘗試但只有地塞米松能算得上真正有效。無(wú)論一個(gè)突發(fā)疾病如何復(fù)雜，大家都本能地希望這是一個(gè)簡(jiǎn)單可控的疾病。新冠遠(yuǎn)不是一個(gè)與流感類似的肺炎，很多患者恢復(fù)幾個(gè)月后仍有不同程度癥狀、很多器官尤其是心臟也受到不同程度損傷。到目前為止我們?nèi)匀徊恢佬鹿诘降自趺丛谏贁?shù)人群產(chǎn)生如此嚴(yán)重后果，即使知道也不一定短時(shí)間內(nèi)有應(yīng)對(duì)手段，細(xì)菌引起的壞血癥、其它ARDS幾十年的努力仍然一無(wú)所獲。針對(duì)宿主的廣譜抗病毒藥物已經(jīng)引起頂級(jí)VC如ARCH的注意力，這可能是應(yīng)對(duì)突發(fā)新型病毒感染的最佳策略。

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