按下葫蘆浮起瓢：乙肝、丙肝共感染

2020年8月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近NIH的科學(xué)家在JCI發(fā)表一項有關(guān)乙肝、丙肝共感染的研究（doi.org/10.1172/JCI135616.）。乙肝、丙肝共感染并不是十分罕見，已有臨床發(fā)現(xiàn)使用高效丙肝藥物治愈丙肝后會引起乙肝的再激活、后果非常嚴重。作者用一系列體內(nèi)、體外動物實驗重復(fù)了這個臨床觀察，即丙肝病毒會抑制乙肝病毒的繁殖、而用Sovaldi清除丙肝病毒后乙肝會成為山中新霸王。這里面的分子機制是干擾素，臨床上HCV治愈患者血液干擾素應(yīng)答基因（ISG）水平可以作為乙肝再激活的預(yù)測性生物標記。乙肝病毒和新冠類似是所謂的隱形病毒，即不會引起感染細胞免疫系統(tǒng)的注意、不會誘導(dǎo)一型和三型干擾素的分泌。而丙肝病毒則可以誘發(fā)干擾素分泌，所以丙肝這個豬隊友會引起宿主分泌干擾素而抑制乙肝病毒的增殖。

【藥源解析】：乙肝、丙肝傳播途徑類似，所以共感染發(fā)生率不低。根據(jù)地理位置有1-15%的人口同時感染這兩種病毒，大大增加肝硬化和肝癌風(fēng)險。雖然這兩個病毒都主要感染肝細胞，但二者身體素質(zhì)、生活習(xí)性完全不同。乙肝是最小的病毒之一，有點弱不禁風(fēng)、多數(shù)急性感染會自動清除。即使變成慢性乙肝也需要多年的持續(xù)感染才會引起宿主疾病。但乙肝作為DNA病毒可以編入宿主基因組、而且可以形成非常難清除的環(huán)狀cccDNA，這是它賴以生存的法寶。丙肝是個RNA病毒、只在細胞液中繁殖，現(xiàn)在已有抗病毒藥物可在8-12周內(nèi)徹底治愈丙肝感染。

干擾素對乙肝、丙肝治療都有效，當然現(xiàn)在因為Sovaldi等神藥的出現(xiàn)丙肝治療已經(jīng)不需要干擾素，但是乙肝治療還高度依賴干擾素。干擾素不僅可以直接抑制乙肝繁殖、組織T、B細胞圍攻乙肝感染細胞，而且可以誘導(dǎo)某些DNA修飾蛋白如A3A的表達而誘導(dǎo)cccDNA降解，這是根治乙肝的唯一辦法，所以從乙肝的角度看為了維持生存應(yīng)該盡一切可能避免干擾素分泌被激活。乙肝病毒看見丙肝進入自己寄宿的細胞估計和在銀行行竊的瘦弱小偷突然看到一個醉漢來搶銀行一樣、心中暗想我命休矣。因為大喊大叫的丙肝病毒會招來警察干擾素，雖然不一定肯定會被抓但生存環(huán)境一下惡化很多。

丙肝的藥物治療是藥物研究史上最成功的案例之一，極少有藥物有95%以上的應(yīng)答率、但現(xiàn)在的丙肝療法在所有基因亞型都可以達到這個水平。這些療法也不是象艾滋病藥物一樣僅把病毒控制在低于檢測線水平，而是徹底治愈。但是丙肝乙肝共感染令這個策略受到一定限制，因為乙肝的再激活可能比丙肝感染更嚴重。一定程度上丙肝把乙肝當然人肉炸彈了，擊斃丙肝會引爆乙肝。這些病毒雖然只有幾千上萬堿基對，但其設(shè)計之精巧、生存策略之復(fù)雜令人嘆為觀止。

丙肝治愈后乙肝成為世界上最大的肝病之一，但乙肝主要分布在發(fā)展中國家、受到的重視不如NASH這樣的富貴病。現(xiàn)在的乙肝療法只有10%左右的臨床治愈率（即澳抗轉(zhuǎn)陽），但尚無徹底清除cccDNA療法。RNAi技術(shù)顯示了比較好的前景，但從目前幾個較小的臨床試驗結(jié)果看澳抗轉(zhuǎn)陽率也不超過20%。這個研究顯示理論上丙肝病毒可以作為乙肝的治療手段，但這種從火坑跳到水坑的策略得不償失、丙肝病毒作為藥物沒有治療窗口。雖然丙肝并非唯一能誘導(dǎo)干擾素的“藥物”，但丙肝病毒的靶向遞送是其它療法沒有的。開發(fā)肝靶向遞送干擾素可能是個策略，另外激活TLR、STING、RIG-1這些天然免疫系統(tǒng)警報器的小分子藥物也都在臨床試驗中，當然這些藥物同樣有系統(tǒng)毒性問題。只在感染肝細胞誘導(dǎo)干擾素分泌的小分子藥物是個令人向往的方向。

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