默沙東接手韓美GLP/GCG受體雙激動(dòng)劑

2020年8月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東宣布將以1000萬美元首付、8.6億潛在里程金獲得韓美GLP/GCG受體雙激動(dòng)劑efinopegdutide (曾用名HM 12525A 、JNJ 64565111)的韓國以外全球權(quán)益。Efinopegdutide曾是強(qiáng)生與韓美共同開發(fā)的減肥、糖尿病藥物，雖然在二期臨床減肥效果不錯(cuò)但降糖水平?jīng)]有達(dá)到強(qiáng)生要求。強(qiáng)生說生產(chǎn)也是很大問題，去年強(qiáng)生因此將產(chǎn)權(quán)退還韓美。默沙東準(zhǔn)備調(diào)整方向用這個(gè)產(chǎn)品去治療NASH，據(jù)說二期臨床的數(shù)據(jù)顯示了繼續(xù)開發(fā)的價(jià)值。

【藥源解析】：當(dāng)年強(qiáng)生首付花了1.5億、相比之下默沙東的首付就是午飯錢，但兩個(gè)交易的總值差不多。NASH是現(xiàn)在最重要的潛在市場之一，制藥界雖然嘗試了很多機(jī)理但現(xiàn)在看最簡單直接的還是控制脂肪代謝。最近引起轟動(dòng)的FGF21衍生物efruxifermin臨床試驗(yàn)中安慰劑組一位患者不知什么原因降低了3.7公斤體重，NASH癥狀改善似乎比所有花里胡哨的新機(jī)理藥物更明顯，說明天下武功為快不破。和病毒肝炎類似、NASH（脂肪肝炎）毒素本身功力有限、損害肝臟靠水滴石穿，清除這些病源對付下游的纖維化要容易。事實(shí)上現(xiàn)在最有前景的NASH藥物都是靶向代謝靶點(diǎn)，如甲狀腺受體、FGF21、GLP、ACC2。

糖尿病和肥胖是現(xiàn)在威脅人類健康最大的一類疾病，不僅發(fā)病率高而且是很多慢性病的風(fēng)險(xiǎn)因素、就連新冠病毒感染肥胖和糖尿病也增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。但是現(xiàn)在糖尿病市場上有十幾類降糖藥，一個(gè)蘿卜一個(gè)坑、除非非常有特色新機(jī)理藥物很難擠進(jìn)去。肥胖則是新藥開發(fā)的重災(zāi)區(qū)，目前為止沒有一個(gè)真正安全有效的藥物、也是一個(gè)難有作為的市場。而NASH是個(gè)基本尚未開發(fā)的處女地，雖然也不一定容易但至少值得一試。GLP激動(dòng)劑索瑪魯泰不僅減肥效果可能要?jiǎng)?chuàng)新紀(jì)錄，而且已經(jīng)在二期臨床顯示不錯(cuò)NASH療效。現(xiàn)在世界上與GLP相關(guān)的晚期資產(chǎn)不多，去年德國制藥巨頭勃林格殷格翰（BI）以4000萬美元首付、8.3億潛在里程金與另一家韓國制藥企業(yè)Yuhan合作開發(fā)GLP/FGF21融合蛋白作為NASH的另一攻擊方向。默沙東雖然統(tǒng)治了DPP4但錯(cuò)過了GLP1，上面這些因素加上Efinopegdutide自己的二期數(shù)據(jù)令其有了咸魚翻身的機(jī)會(huì)。

胰高血糖素(Glucagon)是一個(gè)胰腺分泌糖代謝荷爾蒙，因?yàn)榇龠M(jìn)糖元降解所以可以快速增加血糖濃度，其受體（GCPR）拮抗劑因此曾是個(gè)糖尿病藥物靶點(diǎn)。后來發(fā)現(xiàn)長期使用胰高血糖素可以降低動(dòng)物體重，可能是與其脂肪代謝功能有關(guān)。GLP/GCG雙激動(dòng)劑因此可能減肥效果更好，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示確實(shí)可以降低體重和血糖、并增加瘦素敏感度。現(xiàn)在還有6、7個(gè)其它GLP/GCG雙激動(dòng)劑在不同研發(fā)階段，諾和諾德甚至有一個(gè)GLP-1R/GCGR/GIPR三激動(dòng)劑 MAR423進(jìn)入臨床研究。GLP、GIP、和胰高血糖素療效不僅有疊加效應(yīng)，而且因?yàn)樾蛄斜容^類似令雙/三激動(dòng)劑設(shè)計(jì)比較容易。安全性方面雖然GLP/GIP雙激動(dòng)劑安全窗口不大、但還是存在的，禮來的tirzepatide已經(jīng)開始了三期臨床。

韓美過去10年向西方主要藥廠輸出了不少臨床在研產(chǎn)品、尤其與賽諾菲在糖尿病領(lǐng)域曾有較深合作，但遺憾的是成功案例不多。去年禮來終止了與他們的BTK合作，更以前與BI合作的三代EGFR抑制劑olmutinib因三起嚴(yán)重皮膚毒性而終止臨床開發(fā)。但今天默沙東在強(qiáng)生退貨之后愿意接手Efinopegdutide說明高度創(chuàng)新藥物盡管風(fēng)險(xiǎn)很大還是有生存空間的。

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