百健大手筆聯(lián)手Denali

2020年8月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天百健宣布將以5.6億首付、4.6億股票認購、加上11億潛在里程金與Denali聯(lián)手開發(fā)帕金森氏癥藥物L(fēng)RRK2抑制劑。雙方將共同開發(fā)中國、美國市場，百健獨家獲得其它地區(qū)市場。Denali有兩個LRRK2抑制劑，其中DNL151因藥代性質(zhì)更好將在明年開始三期臨床。在已經(jīng)完成的一期臨床中，這個化合物顯示足夠耐受性和靶點占有率。受此消息影響今天Denali上揚40%。

【藥源解析】：帕金森氏癥和阿爾茨海默癥都是病理非常復(fù)雜、臨床前評價高度殘缺的高難疾病，所以盡管隨著人口老齡化這些退行性疾病患者大量增加但沒有什么真正有效的藥物出現(xiàn)。新的思路和策略是必須的，改進左旋多巴畢竟空間十分有限。Denali由基因泰克原高管創(chuàng)建，是一家比較高調(diào)的生物技術(shù)公司。他們產(chǎn)品線全是老年退行性疾病藥物，靶點尋找主要依靠人體基因?qū)W數(shù)據(jù)、技術(shù)上關(guān)注通過血腦屏障的藥物設(shè)計。因為有人體基因?qū)W作為基礎(chǔ)所以對患者應(yīng)答可以根據(jù)生物標(biāo)記分層，臨床試驗會更有章法。神經(jīng)退行性疾病高度復(fù)雜，但是基于萬物皆有裂縫可透過陽光的信念制藥界還是利用最新技術(shù)在試圖撬開這塊鐵板。

LRRK2可以算作帕金森的一個小裂縫。LRRK2是溶酶體內(nèi)一個多蛋白域、多功能蛋白，在細胞內(nèi)廢物處理和細胞膜傳輸過程中有重要功能。有2%左右的遺傳性帕金森癥是因為這個蛋白的激活變異導(dǎo)致，谷歌創(chuàng)始人Sergey Brin就攜帶這個基因變異。當(dāng)然變異并非LRRK2激活的唯一機制，細胞內(nèi)氧化壓力異常也會激活LRRK2。已知LRRK2變異都是激活變異，說明這個蛋白開關(guān)開的狀態(tài)可能對物種生存更重要。有研究顯示生命早期LRRK2活性對預(yù)防感染非常重要，但自然選擇只關(guān)注上半場比分的比賽機制令這個活性在晚年的作用缺少監(jiān)管，可能成為帕金森發(fā)病幫兇。LRRK2抑制劑如果證明可以緩解LRRK2變異、甚至野生型帕金森，那么這將是個重要的開端。任何生物過程不大可能是一個蛋白控制，溶酶體中其它相關(guān)靶點也可能會受到審訊、其它與LRRK2相關(guān)的溶酶體疾病也可能會從這類藥物受益。

當(dāng)然這都是樂觀的展望，現(xiàn)實中LRRK2除了中樞在肺、腎表達非常高，早期的LRRK2抑制劑有肺副作用。LRRK2也在免疫系統(tǒng)表達很高，抑制LRRK2也可能增加感染風(fēng)險。激酶抑制劑的選擇性是個不容忽視的問題，加上中樞疾病對藥物分布的特殊要求，耐受性和安全性是個技術(shù)障礙。雖然Denali將通過BBB作為一個戰(zhàn)略重點、但自由藥物在中樞超過外周的可能性很小，增加了對藥物選擇性要求的壓力。PD臨床前評價技術(shù)也很欠缺，靶點占有率是DNL151進入晚期臨床的主要根據(jù)。這種高風(fēng)險的探索令不少藥廠望而生畏，著名影星Michael J Fox的基金會是過去十幾年支持LRRK2研究的主力。

百健自己也有一個LRRK2藥物BIIB094，是與Ionis合作開發(fā)的反義核酸藥物。雖然百健的類似藥物Spinraza 是個孤兒藥但已經(jīng)成為重磅藥物，但RNA藥物進入中樞是個技術(shù)難題。Spinraza 需要脊髓給藥，這對帕金森這樣疾病可能不太現(xiàn)實。百健今年在tecfidera專利官司受到重創(chuàng)，阿爾茨海默癥藥物adu也前景不明，但仍然堅持寧為玉碎的研發(fā)路線、作為旁觀者都手心冒汗。激勵百健勇闖天涯的動力是顛覆性藥物的高回報，限制藥價盡管人心所向但多數(shù)人未必知道限制藥價的真正后果。世上本無勇夫，賞金高到一定程度也就有了勇士。

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