VBL基因療法卵巢癌顯示前景

2020年8月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天以色列生物技術(shù)公司VBL宣布其基因療法VB-111 (ofranergene obadenovec)在一個(gè)卵巢癌三期臨床的第二次預(yù)定中期分析中顯示一定前景，DSMC專(zhuān)家組建議試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。這個(gè)試驗(yàn)預(yù)計(jì)招募400使用鉑類(lèi)藥物進(jìn)展后的卵巢癌患者，比較紫杉醇/VB-111聯(lián)用與紫杉醇單方的總生存期。這個(gè)分析是前100位患者至少用藥三個(gè)月的數(shù)據(jù)，今年三月第一次中期分析前60位患者也被建議繼續(xù)進(jìn)行。那次分析中兩組患者總應(yīng)答率為53%，VB-111組應(yīng)答率為58%、給藥發(fā)燒后的患者應(yīng)答率為69%，據(jù)稱(chēng)發(fā)燒是這個(gè)療法的一個(gè)生物標(biāo)記。

【藥源解析】：卵巢癌雖然相對(duì)罕見(jiàn)，但仍然患者人數(shù)不少。最近除了BRCA變異人群的PARP抑制劑新療法發(fā)現(xiàn)速度不盡人意。血管生成是腫瘤組織建設(shè)的一個(gè)限速步驟，早就發(fā)現(xiàn)如果腫瘤太小即使細(xì)胞變異很多也無(wú)法形成腫瘤組織，所以Folkman早在70年代就提出抑制血管生成是個(gè)抗腫瘤策略。血管形成需要大量細(xì)胞因子的參與，其中VEGF是最有名的血管生成靶點(diǎn)。抗VEGF抗體貝伐單抗是個(gè)超重磅藥物，幾個(gè)小分子VEGFR抑制劑也是不錯(cuò)的藥物。但是很多血管生成靶點(diǎn)的臨床效果并不好，比如基于DLL4的雙抗。另外有些靶點(diǎn)的蛋白藥物生產(chǎn)和穩(wěn)定性有問(wèn)題，也限制了開(kāi)發(fā)。

基因療法可以避免蛋白生產(chǎn)問(wèn)題，另外也有一些其它優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然基因療法也有很多技術(shù)障礙，如表達(dá)水平、持續(xù)性等問(wèn)題。如果持久性欠佳如這個(gè)療法需要重復(fù)給藥，免疫原性是一個(gè)問(wèn)題。VB-111是一個(gè)復(fù)雜的基因療法，攜帶一個(gè)細(xì)胞凋亡Fas基因的胞內(nèi)部分和一個(gè)TNF受體基因的胞外和跨膜部分，載體是昨天俄羅斯疫苗用的非復(fù)制Ad5病毒。這個(gè)載體系統(tǒng)給藥并無(wú)組織選擇性，感染很多組織。但這個(gè)療法有一個(gè)組織特異啟動(dòng)子，只在缺氧的血管上皮細(xì)胞中啟動(dòng)表達(dá)攜帶的基因。啟動(dòng)Fas通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，前幾年有研究顯示連Fas mRNA衍生的miRNA都具有廣譜抗腫瘤活性、并可能是免疫系統(tǒng)出現(xiàn)之前清除殘次細(xì)胞的一個(gè)機(jī)制。如果通過(guò)Fas（也叫CD95）配體激活這個(gè)通路毒性太大、因?yàn)檎８闻K組織表達(dá)很多配體，但通過(guò)TNF受體激活胞內(nèi)Fas路段相對(duì)安全。

現(xiàn)在的生物藥物設(shè)計(jì)越來(lái)越復(fù)雜，前兩天看到另一個(gè)基因療法CV301包含一個(gè)病毒作為免疫應(yīng)答輔劑、攜帶兩個(gè)腫瘤特異抗原 (CEA、MUC-1)、另加三個(gè)共激分子（B7-1, ICAM-1、LFA-3）。不僅CAR-T這樣理解相對(duì)清楚的技術(shù)包含多個(gè)人工設(shè)計(jì)組分、很多機(jī)制復(fù)雜的療法也同時(shí)含有多個(gè)未經(jīng)臨床確證組分，如黃馨祥的六組份免疫療法。當(dāng)然單組份不一定意味著機(jī)理單一，紫杉醇現(xiàn)在的作用機(jī)制也不是很清楚。傳統(tǒng)的說(shuō)法是抑制有絲分裂，但后來(lái)的研究顯示紫杉醇在有效劑量下對(duì)有絲分裂影響并不大。另外腫瘤高度異質(zhì)、可能每個(gè)細(xì)胞對(duì)某個(gè)特定療法應(yīng)答都不同。今年一個(gè)研究顯示紫杉醇只能殺傷腫瘤內(nèi)部部分細(xì)胞，但這些細(xì)胞死亡后會(huì)釋放IFN和TNF、這些細(xì)胞因子會(huì)誘導(dǎo)其它腫瘤的死亡。另一項(xiàng)研究則顯示腫瘤釋放的IFN可以激活A(yù)PC進(jìn)而激活T細(xì)胞而借助免疫系統(tǒng)控制腫瘤增長(zhǎng)。根據(jù)這樣復(fù)雜機(jī)理很難反向設(shè)計(jì)最后指向單一組分紫杉醇，巧奪天工只在老天不參與的行業(yè)才有可能。

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