加速新冠疫苗、減活病毒靶向感染

2020年8月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：據(jù)路透社報道美國政府科學家正在開發(fā)減活新冠病毒，準備故意感染志愿者以加快新冠疫苗開發(fā)速度。這個工作尚在早期、即使真正進行這種所謂病毒挑戰(zhàn)試驗也不會取代現(xiàn)在進行的幾個新冠疫苗正常三期臨床，但如果這些臨床失敗則可能需要這類倫理上存在不少疑問的試驗。幾個正在開發(fā)疫苗的大藥廠都說如果需要會考慮這個選擇，NIAID也說在考量這種試驗的技術(shù)可行性和倫理問題。

【藥源解析】：即使世界很多地區(qū)包括美國現(xiàn)在新冠還在大規(guī)模流行，但要通過自然感染積累足夠患者來看到疫苗的療效還是需要3萬以上志愿者、三個月時間，而直接給志愿者噴一壺新冠只要一兩百人就可以、時間也大大縮短。這種做法在小范圍流行病或有可靠藥物控制的病毒感染可以使用，但新冠現(xiàn)在尚無高度有效藥物。另外參加試驗的肯定都是風險較小的年輕人，免疫反應(yīng)與高危的老年人存在差別、向真實世界轉(zhuǎn)化也是個疑問。

當然這種試驗最大的問題是倫理問題。雖然現(xiàn)在美國已有16萬多人死亡、志愿者感染新冠本身的死亡率也極低、更別說減活的變種，但如果在規(guī)定時間、規(guī)定地點指定某個人去承擔這種即使很小的死亡風險也是倫理上值得商榷的事情。這種病毒挑戰(zhàn)試驗是不斷加大劑量直到你感染，目的就是人工誘導疾病。雖然每個國家都會有很多志愿者愿意為此付出犧牲，但作為一個社會維持基本倫理準則還是必要的。為什么拯救大兵雷恩一條命可以犧牲7個同樣無價的生命？因為“Maybe saving Private Ryan is the one decent thing we did in this war”。與雷恩一生承受7人為他犧牲的沉重壓力不同，今天的調(diào)查顯示美國有1/3人表示新冠疫苗即使上市也不會用。

醫(yī)藥的第一準則是First do no harm。雖然任何新藥首次給人使用都存在一定風險，TGN1412這樣一期臨床就把所有6位志愿者送進ICU的事情也發(fā)生過，但新藥通常要有大量臨床前數(shù)據(jù)把風險控制的非常低、一旦出現(xiàn)過格副作用就要終止。眾所周知新藥研發(fā)耗時耗力，一個主要目的和責任就是保證臨床試驗參與者的人身安全。很多人不理解為什么一片藥可以賣1000美金，原因是從無數(shù)化合物中挑出一個對患者無害、又能改善疾病的化合物需要大量耗時耗力耗財?shù)墓ぷ鳌Ｈ绻苯釉谌梭w篩選化合物，很多人與實驗動物物種差別帶來的不確定就會消失。但這因為給志愿者帶來過多不確定性而不符合倫理準則，比竟現(xiàn)在已經(jīng)不是生死無論的年代。十幾年前曾有廠家使用所謂的0期臨床、即用超低劑量藥物獲得人體數(shù)據(jù)來尋找安全性與物種差異的平衡，但因為各種原因并未普及開。

除了給患者帶來的不確定性外廠家如果在臨床階段篩選藥物也面臨投人的不確定性。前幾天我們說過如果可以省去三期臨床新藥開發(fā)的成功率和成本要降低很多，而要在臨床篩選藥物則成本會增加很多。過去幾年的免疫療法大潮中雖然有默沙東這樣掙到盆滿缽滿的、但多數(shù)缺少臨床前支持的療法和組合療法還是令投資者血本無歸。當然新冠是個極端特殊情況，沒有任何一個疾病需要美國政府拿出幾萬億去救助、如果倫理允許在臨床篩選藥物的成本都是毛毛雨。另外如果病毒活性減到足夠低本身可能就是疫苗，如果能增加傳染性連生產(chǎn)、配送都省下了。每個酒吧噴一下很快就全民免疫了，當然這種療法目前尚無先例。

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