白血病兒童Emma Whitehead給新藥研發(fā)的啟示

2015年4月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),抗腫瘤藥,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

剛剛看了PBS的紀(jì)錄片《百病之王》（Emperor of all maladies），里面提到第一個接受CAR-T治療的兒童患者Emma Whitehead的故事令我感慨頗深。

Emma得的是急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），這種病有80%可以治愈，但她不幸得的是那種對化療不敏感的亞型。她2012年準(zhǔn)備接受CAR-T的時候已經(jīng)只剩下幾個禮拜的生命了，成為第一個CAR-T的兒童患者。用藥第一個晚上，這個孩子突然高燒，被送進(jìn)ICU。醫(yī)生不得不用藥物把她控制在昏迷狀態(tài)，同時分析她體內(nèi)有哪些細(xì)胞因子不正常，并很快發(fā)現(xiàn)Emma的IL-6水平超出常人1000倍。IL6是兒童關(guān)節(jié)炎的誘因之一，而主治醫(yī)生June醫(yī)生自己的女兒就有這個病并使用抗IL-6抗體Tocilizumab作為治療藥物。醫(yī)生立即給Emma用了Tocilizumab，用醫(yī)生的話說他們從來沒有見過如此病重的病人恢復(fù)如此之快。現(xiàn)在3年過去了，Emma依舊健在。

當(dāng)然CAR-T也已經(jīng)發(fā)生了幾起致死事件，一度令臨床實驗終止。一個針對ERBB2抗原的CAR-T導(dǎo)致急性肺毒性并導(dǎo)致病人死亡，因為正常肺細(xì)胞也表達(dá)低水平的ERBB2。另一個針對腫瘤特異抗原MAGE-A3的CAR-T結(jié)果識別了一個相近的正常細(xì)胞表面抗原，導(dǎo)致兩人死亡。

這些事件為我們提出一系列問題。免疫療法無疑可以非常有效，但錯誤空間非常小。當(dāng)然以后技術(shù)更加發(fā)達(dá)我們可能找到更精準(zhǔn)的腫瘤特異抗原，但對于那些等不到那一天的病人制藥工業(yè)應(yīng)該怎樣應(yīng)對？很顯然如果Carl June醫(yī)生沒有給Emma使用Tocilizumab，Emma很可能就不在了，那么整個CAR-T的開發(fā)也就會受到嚴(yán)重的質(zhì)疑。片中的醫(yī)生說“她（Emma）拯救了這個療法（CAR-T）”。如果使用ERBB2和MAGE-A3的病人當(dāng)時有類似的“解藥”是否同樣會起死回生？他們的癌癥是否也會像Emma一樣被治愈？對于這樣高風(fēng)險的臨床實驗，我們需要什么樣治療、急救條件的支持？

一個同樣關(guān)鍵的問題是對于進(jìn)入臨床的藥物我們應(yīng)該如何把關(guān)。作為制藥企業(yè)，最不愿看到的就是藥物還沒治病就把病人毒死了，所以在安全指標(biāo)上盡量保守。但過猶不及，對于癌癥這樣復(fù)雜的疾病即安全又有效的藥物可能是不存在的。Emma使用的CAR-T在可靠的動物模型上使用多半會殺死實驗動物，那么絕大多數(shù)企業(yè)會停止這樣項目，Emma也就活不到今天。但事實上這可能是唯一有機(jī)會成功的產(chǎn)品。如何保護(hù)療效突出的藥物，控制它們毒性，建立更有效的應(yīng)急急救體系以避免這些藥物過早在開發(fā)過程中夭折是現(xiàn)在抗癌藥物研發(fā)的一個重要課題。

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