抗衰老藥物英年早逝

2020年8月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國抗衰老新藥研發(fā)先驅(qū)Unity宣布其主打產(chǎn)品UBX0101在一個183人參與的骨關(guān)節(jié)炎二期臨床中未能擊敗安慰劑。這個試驗一級終點為12周WOMAC-A分值，結(jié)果不僅UBX0101與安慰劑無區(qū)別、而且也沒有顯示有意義的量效關(guān)系，事實上只有最低劑量顯示一定療效趨勢。Unity宣布將放棄這個產(chǎn)品的開發(fā)，其它針對衰老細(xì)胞的藥物還會繼續(xù)進行、但這些都是臨床前資產(chǎn)。受此消息影響Unity今天跳水60%。

【藥源解析】：Unity是比較高調(diào)的生物技術(shù)公司，目前已獲得包括貝佐斯、Arch等著名投資者2億美元的投資。今天這個失敗令其一覺回到解放前，成為一個臨床前階段公司。眾所周知很多危險生活方式如吸煙、酗酒增加疾病發(fā)生風(fēng)險，但最危險的生活方式就是一直活著。年齡是很多疾病最大風(fēng)險因素，所以如果能減緩衰老那么很多慢性病和腫瘤的發(fā)生率就會下降。當(dāng)然減緩衰老是個與自然規(guī)律對抗的行當(dāng)、對物種的生存未必有益，喬布斯曾不是說過嗎死亡是給生命最好的禮物。任何方法對抗演化壓力都不容易，使用藥物就更困難。

Unity也并不是想把OA患者的年齡下調(diào)20年而減緩癥狀，這個目標(biāo)目前沒有技術(shù)能夠做到。衰老是個整體現(xiàn)象，但在每個組織、每個器官也有本地特有的表征。Unity靶向的是衰老在關(guān)節(jié)局部的特有伴隨變化，具體來說就是選擇性清除衰老細(xì)胞。現(xiàn)在一個假說認(rèn)為有些衰老細(xì)胞雖然仍然有正常功能但已經(jīng)不再分裂，處于靜止?fàn)顟B(tài)。這類細(xì)胞會分泌多種與衰老相關(guān)生長因子（SASP）改變組織微環(huán)境、造成炎癥、組織損傷等，可能與常見慢性疾病如動脈硬化、關(guān)節(jié)炎、認(rèn)知障礙等有關(guān)。隨著年齡增加這類細(xì)胞逐漸增多，以前的研究顯示如用基因技術(shù)清除衰老細(xì)胞可以延長小鼠25%的壽命。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的BCL抑制劑navitoclax在小鼠清除衰老細(xì)胞、幾乎復(fù)制了基因敲除的表型。

UBX0101是個p53/MDM2阻斷劑，可以誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡。所以這個機理與激酶抑制劑并無本質(zhì)差別，掛上抗衰老招牌多少有點掛羊頭賣狗肉攤的嫌疑。基于表型的早期新藥研發(fā)注定只能指標(biāo)不治本，因為癥狀改善是主要的優(yōu)化指標(biāo)。隨著對生物過程了解的增加和基于機理的現(xiàn)代新藥研發(fā)技術(shù)的出現(xiàn)，改變疾病進程的藥物逐漸多了起來。但是哪個機理也不如返老還童這個策略能更好根治各種常見大眾病，所以這個方向還是大海的方向。現(xiàn)在已經(jīng)有不少企業(yè)在追蹤這個宏偉目標(biāo)，其中以財大氣粗的Calico最為有名。這個谷歌資助的生物技術(shù)公司由原基因泰克總裁Art Levinson掛帥，現(xiàn)在GSK的研發(fā)老大Hal Barron和Insitro創(chuàng)始人Daphne Koller都曾在這個年起的公司工作過。另外比較招搖的有Life Bio、Juvenescene等。現(xiàn)在最領(lǐng)先的產(chǎn)品還是二甲雙胍、mTOR抑制劑等老藥，適應(yīng)癥也基本是常見大眾病。但Life Bio的CEO宣稱長期目標(biāo)是通過基因療法把壽命延長到150歲。

止痛是個高難市場、OA在止痛市場里還得算個難點。最近只有NGF抗體顯示足夠療效和治療窗口，雖然窗口非常狹小、估計只能容忍一個劑量。另外Centrexion有個辣椒素制劑在三期臨床。在組織水平控制疾病（即清除某類細(xì)胞以改善微環(huán)境）對任何疾病治療都是高度困難的，對OA可能就更困難。

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