FDA明鏡高懸批發(fā)CRL

2020年8月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

images

【新聞事件】：昨天FDA出人意料地拒絕了吉利德/Galapagos的JAK1抑制劑filgotinib用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的上市申請(qǐng)，理由是200毫克劑量的風(fēng)險(xiǎn)與收益存疑、尤其是腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。FDA需要等正在進(jìn)行、明年上半年才能結(jié)束的兩個(gè)三期臨床Manta和Manta-Ray的結(jié)果才能做成全面判斷，這把上市時(shí)間至少推遲到2022年。今天吉利德和Galapagos股票分別下滑4%、30%。大家驚魂未定，今天FDA又拒絕了BioMarin的A型血友病基因療法valoctocogene roxaparvovec (商品名valrox)，原因是現(xiàn)在的三期臨床與二期臨床差別過(guò)大、FDA無(wú)法判斷這個(gè)療法的持久性。FDA要求BMRN對(duì)所有三期臨床患者至少觀察2年，而最后一名患者要到明年11月才滿2年，所以valrox上市也至少要2022年以后的事情。這個(gè)消息令BMRN下滑35%。

【藥源解析】：FDA最近幾年似乎變得柔情似水，很少拒絕新藥上市申請(qǐng)、尤其是高度創(chuàng)新藥物。最近剛剛批準(zhǔn)了第三個(gè)DMD的基因療法，但業(yè)界尚無(wú)任何可靠證據(jù)說(shuō)明這三個(gè)療法的任何一個(gè)能真正令患者受益。前幾年有人統(tǒng)計(jì)FDA對(duì)抗癌藥的批準(zhǔn)率高達(dá)96%、質(zhì)疑這個(gè)重要把關(guān)部門成了橡皮圖章，今年新冠的幾個(gè)EUA也不無(wú)爭(zhēng)議。但是老虎不發(fā)威不等于就成了Hello Kitty，過(guò)去24小時(shí)批發(fā)CRL顯示FDA仍然明鏡高懸。

RA是個(gè)常見(jiàn)大眾病，TNF藥物的出現(xiàn)顛覆了這個(gè)疾病的治療。幾個(gè)TNF抗體都成了超重磅藥物、修美樂(lè)連續(xù)多年榮登藥王寶座。但這些抗體藥物需要注射，盡管現(xiàn)在注射技術(shù)已經(jīng)把患者負(fù)擔(dān)降到最小、但仍有大批恐針患者。尋找這些通路上小分子藥物靶點(diǎn)的口服修美樂(lè)自然成為眾矢之的。JAK家族激酶是這些細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫物質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)傳遞蛋白，這些細(xì)胞因子與受體結(jié)合后會(huì)激活JAK、JAK再磷酸化下游STAT家族蛋白誘導(dǎo)基因表達(dá)。但激酶抑制劑的選擇性一直是個(gè)問(wèn)題，能否用于腫瘤以外適應(yīng)癥當(dāng)時(shí)看并非板上釘釘。輝瑞最早上市了JAK1/3抑制劑Tofacitinib (商品名Xeljanz)，這對(duì)激酶抑制劑沖出腫瘤、走向世界起了很大的激勵(lì)作用。后來(lái)JAK2抑制劑Jakafi、Inrebic、JAK1/JAK2抑制劑Olumiant、JAK1抑制劑Rinvoq先后上市。

Filgotinib本來(lái)是與艾博維合作的項(xiàng)目，但后來(lái)艾博維選擇了自己的Rinvoq作為開(kāi)發(fā)重點(diǎn)。2015年Galapagos與吉利德聯(lián)手開(kāi)發(fā)這個(gè)產(chǎn)品，去年又把合作擴(kuò)展到20幾個(gè)在研項(xiàng)目。隨著JAK抑制劑的廣泛使用，一些臨床試驗(yàn)無(wú)法觀測(cè)到的副作用也開(kāi)始在真實(shí)世界使用者中顯現(xiàn)。去年FDA警告這類藥物可能有家族犯罪嫌疑，當(dāng)然大規(guī)模使用也發(fā)現(xiàn)了毛發(fā)增生的有益副作用。JAK是生命過(guò)程的重要信號(hào)傳遞節(jié)點(diǎn)，非組織特異性抑制授權(quán)有限。這不僅要求每個(gè)化合物有足夠的自身修養(yǎng)，如何根據(jù)化合物性質(zhì)選擇性合適適應(yīng)癥和適用人群也十分關(guān)鍵。John Wood令JAK2抑制劑Inrebic起死回生是近年制藥界的一段佳話。反過(guò)來(lái)如果治療窗口欠缺則造成有效劑量下各種復(fù)雜毒副反應(yīng)的尷尬局面。

Valrox的失敗更令人意外。雖然最近幾年已有幾個(gè)基因療法上市、血友病治療也有了Hemlibra等新藥的上市，但Valrox仍然是一個(gè)高度創(chuàng)新、可以徹底顛覆患者生活質(zhì)量的藥物。Valrox 此前獲得FDA突破性藥物、優(yōu)先審批資格，并且沒(méi)有要求外部專家組評(píng)議。雖然一針Valrox令F8號(hào)因子水平表達(dá)達(dá)到近于正常人水平，但去年公布的4年跟蹤結(jié)果顯示F8號(hào)因子水平在逐年下降。因?yàn)閂alrox是用AAV病毒載體遞送，所以很可能只能給藥一次、因?yàn)榛颊唧w內(nèi)可能產(chǎn)生中和抗體。所以如果Valrox療效不持久，不僅無(wú)法給第二針、還可能令其它使用同樣病毒載體但效果更好的療法也失去使用機(jī)會(huì)。另外基因療法不可逆、所以長(zhǎng)期安全性也是一個(gè)考慮，加上現(xiàn)有血友病療法雖然不是十全十美、但也可以控制這個(gè)疾病，令FDA揮淚斬馬謖。吉利德最近連續(xù)高消費(fèi)，而B(niǎo)MRN盡管上市了5、6個(gè)藥物但尚未實(shí)現(xiàn)盈利、市值也只有不到80億。沒(méi)準(zhǔn)吉利德應(yīng)該考慮收購(gòu)BMRN。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書(shū)面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★