《科學》雜志展望免疫哨卡抑制劑

2015年4月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天的《科學》雜志發(fā)表了幾篇有關(guān)免疫療法的文章，其中免疫哨卡抑制劑大佬James Allison寫了一篇對這類藥物的展望。文章開頭把免疫哨卡抑制劑作為抗癌第五支柱加到手術(shù)、放療、化療、靶向療法之后，結(jié)束則預(yù)言如果這類藥物開發(fā)得當很多（many，這個詞有些雜志都不讓用的）腫瘤可以很快（soon）被治愈。中間也用了很多非常樂觀的詞語，如徹底（radical）, 顛覆（disruptive），可謂躊躇滿志。

【藥源解析】：文章首先強調(diào)免疫療法十分復(fù)雜。T細胞不僅要到達腫瘤組織、還得識別腫瘤特異抗原、和腫瘤組織內(nèi)各種不同細胞打交道、對抗免疫耐受信號等一系列事情，而每一步都困難重重，而一步做不好就可能前功盡棄。早期多種免疫療法的失敗令這個策略備受質(zhì)疑。

當然現(xiàn)在免疫療法已經(jīng)多年媳婦熬成婆，但還是有一些事情需要做。最核心的問題只有少數(shù)病人對免疫哨卡抑制劑有應(yīng)答。一個解決辦法是按照生物標記找到應(yīng)答人群，這樣可以按靶向療法的思路事先找到應(yīng)答人群。但免疫療法和針對誘癌基因過于活躍的靶向療法有本質(zhì)不同。比如PD-1，原來以為表達它配體PD-L1的腫瘤理所應(yīng)當是應(yīng)答更好的，但實際情況要復(fù)雜的多。一是表達多少算是陽性，早期的25%作為界限現(xiàn)在看來沒有太大臨床意義。二是檢測方法不同，數(shù)值也不同。三是有些臨床實驗表明即使沒有任何PD-L1的腫瘤也會有應(yīng)答。四是根據(jù)僅有的幾個有生存率數(shù)據(jù)的臨床試驗結(jié)果，即使PD-L1水平和應(yīng)答率有關(guān)聯(lián)最后也沒有轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢的關(guān)聯(lián)。所以對于免疫療法僅靠單一生物標記能準確劃分應(yīng)答人群不現(xiàn)實，可能需要一組生物標記。但目前除了PD-L1好像還沒有第二個可靠的標記。

當然更好的解決辦法是通過復(fù)方療法把非應(yīng)答人群變成應(yīng)答人群，比如CTLA-4抑制劑可以誘導(dǎo)PD-L1的表達并增加T-細胞在腫瘤組織的浸潤，所以增加PD-1抑制劑的應(yīng)答率。化療殺死腫瘤細胞的同時也釋放一些腫瘤特異抗原，增加應(yīng)答。腫瘤疫苗是最有科學根據(jù)的組合伙伴，一個誘發(fā)免疫原性，一個降低免疫耐受。毫無疑問，免疫療法最大的威力將來自組合療法。但安全性是個限制因素，大家應(yīng)該還記得9年前那個CD28超級激動劑把6個志愿者送進ICU的案例。

免疫哨卡抑制劑無疑是一個顛覆性技術(shù)，但到目前為止只有3個上市藥物（Yervoy, Opdivo, Keytruda）用于兩個適應(yīng)癥（黑色素瘤和肺癌）。雖然這類藥物在腎癌、膀胱癌、前列腺癌、頭頸癌、乳腺癌、血液癌癥已有一定療效信號，但畢竟尚未批準上市，所以現(xiàn)在預(yù)測的如此樂觀似乎有點早。不過也有古語云，拯救一個人就是拯救整個世界。免疫療法拯救的已經(jīng)遠不止一個人，所以人家預(yù)測有點任性也可無可厚非。

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