FDA斯文掃地

2020年8月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：FDA兩天前通過(guò)緊急授權(quán)通道（EUA）允許新冠康復(fù)患者血漿用于新冠治療，這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一組7，000患者使用這個(gè)療法的觀察性試驗(yàn)結(jié)果。這不是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因?yàn)椴煌璜I(xiàn)者的抗體滴度不同、患者應(yīng)答也不同。其中比較80歲以下、無(wú)插管患者的高滴度（>1：320）和低滴度（<1:160）組生存率發(fā)現(xiàn)高滴度組比低滴度組死亡率下降37%。為了吃瓜群眾容易記FDA宣布這個(gè)療法降低35%死亡率。川總說(shuō)這是歷史性突破，F(xiàn)DA局長(zhǎng)Hahn說(shuō)100個(gè)患者這個(gè)療法可以挽救35人。結(jié)果引起業(yè)界人士一片討伐聲，指責(zé)FDA斯文掃地。

【藥源解析】:病毒感染自我康復(fù)通常是因?yàn)榛颊呙庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生足夠的抗體或T、B免疫細(xì)胞，所以用這個(gè)復(fù)雜復(fù)方治療免疫應(yīng)答欠缺患者的感染可能比單抗原抗體、甚至抗體組合效果更好。這是個(gè)古老的概念，19世紀(jì)就開(kāi)始用了。以前很多感染都用過(guò)這個(gè)療法、包括SARS。這個(gè)療法治療新冠相對(duì)安全、也顯示一定療效，一個(gè)關(guān)鍵證據(jù)是這個(gè)試驗(yàn)中不同滴度血漿呈現(xiàn)劑量相關(guān)死亡率下降，以前也有較小對(duì)照試驗(yàn)顯示一定療效。這也是這個(gè)療法已經(jīng)廣泛使用的原因，這個(gè)結(jié)果只是一個(gè)3萬(wàn)多人研究的一部分。所以FDA給不給這個(gè)EUA對(duì)這個(gè)療法的實(shí)際應(yīng)用影響有限，但是給了也確實(shí)沒(méi)有太大爭(zhēng)議。

問(wèn)題是白宮和FDA向吃瓜群眾販賣(mài)的結(jié)果嚴(yán)重失實(shí)，川總一向愛(ài)夸張大家早有心理準(zhǔn)備。很不幸的是Hahn可能情急之下也犯了個(gè)低級(jí)錯(cuò)誤、把相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降當(dāng)作絕對(duì)值，這個(gè)錯(cuò)誤他今天已經(jīng)承認(rèn)并道歉了。但即使是降低35%的相對(duì)死亡率也是非常重要的突破，遺憾的是這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果并無(wú)法得出這個(gè)結(jié)論。除了你關(guān)注的療法本身患者還通常使用其它療法、患者身體情況各不相同，目前關(guān)于新冠死亡率有二十幾個(gè)研究發(fā)表，不同研究得出的死亡率可以相差十幾倍。所謂新冠死亡率只是一個(gè)模糊的平均值，有人甚至說(shuō)任何疾病治療的所謂歷史對(duì)照都是偽命題。另外這種觀測(cè)性研究你所有的比較都是開(kāi)完槍后畫(huà)靶子，年齡分界、是否插管、高低滴度的分界、起始點(diǎn)時(shí)間這些分組指標(biāo)都不是事先設(shè)定的。7000人有無(wú)數(shù)分組方式，即使療法無(wú)任何作用也肯定有的分組方法用藥組表面生存率高、也會(huì)有分組方式顯示對(duì)照組生存率高。這是定義一個(gè)療法治療價(jià)值的金標(biāo)準(zhǔn)是RCT的原因，觀察性研究亞組里的亞組比較意義有限。

因?yàn)槎鄶?shù)人并不知道如何解讀臨床試驗(yàn)結(jié)果，所以完全依賴(lài)FDA的官宣。不僅普通患者，很多國(guó)家的藥監(jiān)部門(mén)也都參考FDA的決定。當(dāng)然這個(gè)信譽(yù)是FDA多年來(lái)對(duì)高標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)著換來(lái)的，包括最近對(duì)高度創(chuàng)新血友病基因療法和JAK1抑制劑的苛刻要求。FDA如果過(guò)度宣傳會(huì)嚴(yán)重影響FDA的信譽(yù)，一個(gè)非常現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題就是10月份即將結(jié)束的新冠疫苗大眾到哪里去獲得可靠信息。和中國(guó)不同，美國(guó)本來(lái)就有一個(gè)規(guī)模可觀的質(zhì)疑所有疫苗群體。疫苗接受率不僅涉及用藥者自己的安全，也關(guān)系到終止整個(gè)傳染鏈的效率、所以足夠人群接受安全有效疫苗是建立群體免疫的保證。如果FDA失去權(quán)威性顯然會(huì)令疫苗普及更加雪上加霜。

除了過(guò)度兜售，即使EUA對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估也需要十分謹(jǐn)慎，類(lèi)似的審批制度如腫瘤領(lǐng)域的加速審批(AA)已經(jīng)引起很多專(zhuān)家的質(zhì)疑。EUA和AA的思路是死馬當(dāng)作活馬醫(yī)，只有疾病本身十分嚴(yán)重、即使藥物有較大幾率無(wú)效或有不良反應(yīng)與疾病本身比也是更輕傷害時(shí)才不得已一為之。與腫瘤不同的是新冠感染人群巨大、非老齡人群死亡率較低，對(duì)療效不確定性的容忍程度肯定需要調(diào)整。另外一個(gè)療法如果療效未確定就上市會(huì)影響RCT患者的招募，這在AA審批也是一個(gè)問(wèn)題、令一個(gè)療法的真正價(jià)值成為無(wú)解之謎。這些精算需要FDA高度負(fù)責(zé)，如果受盤(pán)外招影響則會(huì)令大眾對(duì)EUA本身也會(huì)有一定程度懷疑。

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