少俠銀屑病藥物三期臨床成功

2020年8月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】: 今天少俠Vivek R旗下Dermavant的AhR受體調(diào)控劑 tapinarof公布了兩個銀屑病三期臨床結(jié)果，兩個試驗(yàn)中至少改善兩級評分患者分別為35%、40%；PASI-75患者比例分別為36%和48%，而兩個實(shí)驗(yàn)對照組這些指標(biāo)都很低。Tapinarof如果上市將是第一個非激素外用銀屑病藥物。Dermavant計(jì)劃明年遞交NDA、2022年上市該產(chǎn)品。

【藥源解析】: Tapinarof是Dermavant兩年前以2億首付、總額3.3億從葛蘭素收購的一個臨床資產(chǎn)。2015年Vivek以500萬美元從葛蘭素買了阿爾茨海默癥藥物Intepirdine成立Axovant而橫空出世，創(chuàng)立了一系列戰(zhàn)地醫(yī)院組成的Roivant、救死扶傷挽救大藥廠放棄資產(chǎn)。雖然Intepirdine以慘敗收場、Axovant已改行做基因療法，但去年住友制藥以30億美元首付收購了Roivant旗下幾家公司，為這個模式提供一個強(qiáng)力支持。Roivant以低價收購為經(jīng)營模式，Tapinarof應(yīng)該是最大的一筆收購。所以這兩個三期臨床是必勝之戰(zhàn)、否則經(jīng)營模式優(yōu)越性將受到質(zhì)疑。

這個Tapinarof（又名Benvitimod ）實(shí)際是一個白藜蘆醇類似物、是一個細(xì)菌代謝產(chǎn)物，最早是加拿大一家公司研發(fā)。其中國權(quán)益被冠昊獲得、去年在中國已經(jīng)上市，通用名本維莫德。而中國以外權(quán)益則被葛蘭素旗下Stiefel獲得。Stiefel號稱是AhR受體調(diào)控劑，而冠昊則說這是一個激酶抑制劑。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看這個化合物直接抑制激酶的可能性較小，但每條通路上都有一些激酶，上游其它蛋白活性受到影響都可能間接影響激酶活性。早期很多化合物因?yàn)榧?xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果被描述成激酶抑制，但后來證明并無直接激酶抑制活性。AhR是否是真正機(jī)理也難說，雖然這個化合物基本上是個hydrocarbon。

這是個完全依靠細(xì)胞、動物表型而開發(fā)成功的藥物，這在現(xiàn)在的研發(fā)環(huán)境下已經(jīng)比較少見。現(xiàn)代新藥研發(fā)更講究證據(jù)鏈完整和對機(jī)理的清楚理解，以便清除路障更有章法、因?yàn)槿魏问讋?chuàng)藥物注定要遇到各種溝溝坎坎。完全依靠表型風(fēng)險更大，一個最近的例子是STING激動劑DMXAA 。雖然動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果很好但有物種差異、對人的STING無活性，進(jìn)入臨床效果可想而知。當(dāng)然物種差異是最極端情況，還有很多細(xì)小差別如果對機(jī)理理解不清也會影響成功率。多數(shù)藥物的治療窗口都很有限，一點(diǎn)小的失誤都可能錯過而前功盡棄。當(dāng)然表型驅(qū)動新藥研發(fā)一旦成功別人也很難復(fù)制，Tapinarof可能會成為一個me-only藥物。

銀屑病雖然患者眾多但現(xiàn)在市場是超級擁擠，IL17、IL23抗體的療效遠(yuǎn)超出Tapinarof的活性。但是這些抗體藥物需要注射，雖然注射技術(shù)已經(jīng)非常方便但還是有不少人天生暈針。小分子藥物是安進(jìn)PDE4抑制劑Otezla的天下，療效與Tapinarof差不多。Otezla本是新基的重磅產(chǎn)品，之所以以130億賣到安進(jìn)是因?yàn)槭┵F寶自己有一個非常有前景的TYK2抑制劑在三期臨床中，施貴寶收購新基因此有了壟斷小分子銀屑病市場嫌疑。Otezla主專利已經(jīng)到期，但還有一些外周專利正在受到仿制藥廠家的挑戰(zhàn)。TYK2抑制劑二期臨床效果很好，如果三期能復(fù)制則會成為新霸主。Tapinarof在夾縫中生存需要一些努力，但考慮到成本較低可能也還是一個賺錢的交易。

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