葛蘭素乙肝反譯核酸藥物公布早期療效

2020年8月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天葛蘭素公布了其反譯核酸（ASO）藥物(GSK3228836)在一個乙肝臨床二期（2a）的數(shù)據(jù)。這個試驗招募31位乙肝患者，分別使用四周兩個劑量（150、300毫克）的’836和安慰劑，然后患者使用6個月的標準抗病毒藥物。結(jié)果共有6位用藥組患者澳抗水平下降3log以上，其中4位達到檢測水平以下、可以被認為是功能性治愈，但據(jù)說有部分患者轉(zhuǎn)氨酶暫時升高。葛蘭素準備年底開始這個藥物的2b臨床試驗。這個澳抗轉(zhuǎn)陽率（~20%）與小核酸（RNAi）藥物療效類似，詳細結(jié)果將在今年的EASL年會上公布。強生從箭頭收購的RNAi藥物JNJ-3989也會在這個年會上公布一些詳細數(shù)據(jù)，今天透露的數(shù)據(jù)顯示JNJ-3989停藥10個月澳抗下降>1log的患者為39%。

【藥源解析】：RNA藥物因為遞送原因容易在肝臟蓄積，所以肝臟疾病是RNA藥物的主要目標。葛蘭素是最早介入核酸藥物的大藥廠之一，2010年葛蘭素就和Ionis簽訂一個大規(guī)模開發(fā)ASO藥物的合約、總值達到15億美元。但2016年因為IONIS-TTRrx在一個叫做NEURO-TTR的三期臨床實驗中發(fā)現(xiàn)病人有血小板嚴重下降副作用縮減了這個合作，今天這個藥物也是與IONIS合作開發(fā)的。葛蘭素曾經(jīng)是DMD核酸療法的領(lǐng)導者，與BioMarin合作開發(fā)的drisapersen一度領(lǐng)先。但因為對FDA藥監(jiān)政策把握欠缺、按部就班做了一個大型三期臨床（186人），結(jié)果失敗、項目終止。而后來幾個廠家紛紛用小型(<20人)非對照試驗結(jié)果就成功上市。更有甚者新冠血漿療法FDA竟然故意夸大療效，而 drisapersen項目合作者BioMarin療效突出的血友病基因療法本月卻遭到CRL待遇，說明FDA也情緒不太穩(wěn)定。葛蘭素也是第一個美國上市基因療法的企業(yè)，只是Strimvelis商業(yè)價值非常有限。

乙肝是個影響范圍很大的常見病，估計全球有2.5-3億患者。現(xiàn)在的標準療法是核苷類抗病毒藥物和干擾素。抗病毒藥物雖然可以把乙肝DNA水平降至很低，但停藥后反彈嚴重、只有個位數(shù)患者能實現(xiàn)功能性治愈。乙肝病毒進入細胞后可以通過整合到宿主基因組和形成自己的穩(wěn)定DNA（cccDNA）而長期存在，利用宿主系統(tǒng)合成mRNA、然后合成組裝病毒顆粒所需的幾種蛋白和傳宗接代的DNA。抗病毒藥物只能抑制DNA的合成、因為這些藥物只抑制這一步的酶。而RNA藥物（RNAi和ASO）可以在mRNA水平抑制病毒復制，包括蛋白的表達和DNA逆轉(zhuǎn)錄、所以效果更好。JNJ-3989可以同時與mRNA不同區(qū)域結(jié)合，同時阻斷來自整合DNA和cccDNA的mRNA、所以可能更有效。

雖然RNA藥物可以在更早期切斷乙肝復制鏈條，但這還不是最源頭。真正的問題在于cccDNA，只有清除了cccDNA才能叫真正治愈（清除表面抗原只能叫功能性治愈）。但cccDNA很穩(wěn)定，不容易清除。干擾素可以通過調(diào)控DNA修飾基因的表達而間接影響cccDNA穩(wěn)定性，但不足以大規(guī)模斬草除根。現(xiàn)在有人在用基因編輯技術(shù)打入cccDNA內(nèi)部，但還在早期。整合到基因組的乙肝DNA雖然可以貢獻一些病毒蛋白但無法復制，所以威脅較小。對于乙肝這種危險病毒存在穩(wěn)定cccDNA令治療難度大大增加，但有些無害病毒的這個性質(zhì)在被正在興起的基因療法用來長期表達患者所需蛋白。

即使RNAi也只有不到20%的功能性治愈，所以短期內(nèi)乙肝治療還得依靠組合療法、和當年的丙肝治療類似。現(xiàn)在的主要方向還是病毒周期不同階段的抑制劑，如病毒組裝和釋放。利用患者自身免疫系統(tǒng)的療法也有一些，但可能情況更復雜。打漁還是直接對付魚比較容易，通過調(diào)節(jié)湖水酸堿性迫使大魚小魚往你船上跳還是更難。雖然多數(shù)乙肝感染者可以不費吹灰之力就可以自我清除病毒、根本不知道自己感染過乙肝，但如果患者免疫系統(tǒng)不想干這事、而你想通過化學手段逼它行動那是比登天還難。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★