多才多藝的SGLT2抑制劑

2020年9月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：AZN在正在召開的ESC 2020年會上分別公布了其SGLT2抑制劑Farxiga在慢性腎病Dapa-CKD試驗的詳細(xì)結(jié)果，與安慰劑相比Farxiga降低39%由腎功能惡化與心血管死亡組成的復(fù)合終點風(fēng)險、并降低31%全因死亡率。有趣的是糖尿病患者收益還不如非糖尿病患者，這讓Farxiga這個降糖藥有點尷尬。禮來/BI也公布了同類藥物Jardiance在心衰Emperor-Reduced試驗結(jié)果，和安慰劑相比Jardiance降低25%由住院和CV死亡組成的復(fù)合終點風(fēng)險，但主要是減少了住院、死亡風(fēng)險只降低8%。AZN和禮來/BI分別準(zhǔn)備今年申請這兩個新適應(yīng)癥，二者第一適應(yīng)癥都是降糖。

【藥源解析】：SGLT-2抑制劑顧名思義選擇性抑制一個叫做SGLT-2的酶，當(dāng)時的設(shè)想是通過抑制葡萄糖在腎小管重吸收而降低血糖。血糖對于正常生理功能和應(yīng)激都非常重要，其調(diào)控系統(tǒng)復(fù)雜龐大，所以很多人認(rèn)為把葡萄糖排到尿中這個簡單粗暴降糖方法的作用值得懷疑。SGLT-2抑制劑在糖尿病臨床的數(shù)據(jù)表明療效和其它口服產(chǎn)品差不多，但有泌尿系統(tǒng)感染隱患、還有腫瘤風(fēng)險信號，日子過的捉襟見肘。但這個時候正是FDA因為Avandia事件要求新機理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗，排在第三、還因為生產(chǎn)問題拖延了申請的Jardiance有重蹈linagliptin（禮來/BI合作的DPP4抑制劑）覆轍的風(fēng)險。禮來/BI危機中求生存，把CV安全性試驗改成CV收益試驗。這在當(dāng)時是個大膽的決策，因為當(dāng)時最當(dāng)紅的PPARg激動劑正鬧CV緋聞、此前尚未有任何降糖藥有CV收益。

但2015年EMPA-REG的四期臨床試驗顯示使用3年Jardiance可以降低38%的心臟病死亡率，32%全因死亡率，令Jardiance成為第一個顯示心血管收益的降糖藥物、也彎道超車成為SGLT2家族老大，銷售超出大哥二哥。這個試驗也顯示CV收益主要來自心衰，而這個慢性大眾病制藥界多年眾里尋她千百度、但多次牟然回首也沒看到燈火闌珊處。大型試驗的患者數(shù)據(jù)比小鼠基因敲除要可靠很多，F(xiàn)arxiga今年已經(jīng)獲得心衰適應(yīng)癥、Jardiance根據(jù)今天這個試驗結(jié)果也會獲得這個標(biāo)簽。CKD也是一個非常巨大人群，也是多年沒有什么新藥。SGLT2抑制劑同時獲得三個大病種標(biāo)簽史上罕見，到現(xiàn)在制藥界也不知這個大餡餅是怎么砸到自己腦袋上的。如上所述，這些收益與降糖關(guān)系不大、非糖尿病患者甚至收益更大。而且療效出現(xiàn)速度很快、也與通過降糖間接影響CV不太一致。

這些疾病雖然潛在市場巨大，但說服醫(yī)生和患者使用并非易事。新藥的市場推廣并非酒好不怕巷子深，尤其是常見大眾病市場的建立需要非常艱苦的努力。當(dāng)年他汀市場的建立可以算是一個典范，一個幾乎沒有任何癥狀的疾病（高血脂）能得到廣大患者認(rèn)同是個需要控制的風(fēng)險得益于默沙東的開創(chuàng)性大型預(yù)后試驗（4S試驗）和輝瑞后來的“know your numbers”推廣，說圣作賢述有點夸張、但確實經(jīng)典。有人一提起市場推廣就認(rèn)為是忽悠，實際上專業(yè)的推廣需要設(shè)計嚴(yán)格、有創(chuàng)新性的科學(xué)研究支持。他汀對很多患者來說收益大于風(fēng)險，前幾年行業(yè)組織的推薦認(rèn)為全球大于10億人口可以從中受益。如果沒有默沙東的科學(xué)推廣損失的還是患者。準(zhǔn)確評價風(fēng)險與收益、并讓醫(yī)生和患者認(rèn)同是個技術(shù)活，即使麻疹疫苗到現(xiàn)在還有很多人質(zhì)疑風(fēng)險大于收益。

前幾天我們講過適應(yīng)癥遷躍的提法，已知機理、已有藥物都還有很多價值可以被進一步挖掘，只是我們的評價技術(shù)尚不成熟。現(xiàn)在的技術(shù)不僅很難從糖尿病跳到這兩個相對高難適應(yīng)癥、這主要是運氣，即使從肺癌到肝癌的路途都不平坦。心衰、CKD療效似乎與降糖無關(guān)、甚至可能與SGLT2無關(guān)，因為SGLT2抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、按理說選擇性應(yīng)該不錯。新機理、新結(jié)構(gòu)類型固然是個重要前沿，但SGLT2抑制劑如此出人意料的多才多藝也再度說明了其貌不揚的已有藥物也可能是掃地僧。

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