口服紫杉醇Oraxol獲FDA優(yōu)先審批資格

2020年9月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Athenex宣布其口服紫杉醇制劑Oraxol（紫杉醇+P-gp抑制劑Encequidar）獲得FDA優(yōu)先審批資格，這個(gè)決定是根據(jù)一個(gè)與靜脈滴注紫杉醇對(duì)照的三期臨床結(jié)果。這個(gè)三期臨床招募402位轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，比較Oraxol與注射紫杉醇的療效。一級(jí)終點(diǎn)為應(yīng)答率，結(jié)果Oraxol以36%對(duì)24%勝出、應(yīng)答時(shí)間也更長(zhǎng)。二級(jí)終點(diǎn)PFS、OS沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。紫杉醇兩個(gè)最主要的副作用是神經(jīng)損傷和嗜中性白血球低下癥，Oraxol的神經(jīng)損傷明顯低于注射對(duì)照（57%對(duì)17%）、但血細(xì)胞損傷二者相似。

【藥源解析】：紫杉醇是NCI-DCT植物提取物表型篩選大型項(xiàng)目的唯一成果，但這是一個(gè)非常成功的藥物、到現(xiàn)在也還是實(shí)體瘤治療的支柱之一。其實(shí)紫杉醇在當(dāng)時(shí)的動(dòng)物模型療效一般，只對(duì)B16療效還不錯(cuò)。但因?yàn)檫@么大一個(gè)項(xiàng)目總得要有個(gè)說(shuō)法、加上其增加微管穩(wěn)定性的獨(dú)特作用機(jī)制與其它抑制微管的天然產(chǎn)物有較大不同，所以才被推進(jìn)臨床。但進(jìn)了臨床才發(fā)現(xiàn)這東西的療效遠(yuǎn)好于在動(dòng)物模型的表現(xiàn)，后來(lái)的研究也說(shuō)明在治療濃度微管穩(wěn)定活性并非主要機(jī)制。常在江湖飄、經(jīng)常要挨刀，但有時(shí)也會(huì)被餡餅砸一下。

紫杉醇結(jié)構(gòu)復(fù)雜、性質(zhì)怪異，據(jù)發(fā)現(xiàn)者說(shuō)只有樹(shù)沒(méi)事會(huì)合成這樣的化合物。雖然紫杉醇是NIH那個(gè)大規(guī)模篩選唯一像點(diǎn)樣的發(fā)現(xiàn)，但其開(kāi)發(fā)也充滿艱辛。除了當(dāng)年供貨跟不上外最大挑戰(zhàn)就是口服生物利用度低和溶解性差。這兩個(gè)困難可能是有一定關(guān)聯(lián)的，要吸收先要溶解。但口服吸收差還有一個(gè)因素就是外排泵的問(wèn)題，而P-gp是個(gè)主要外排泵、Encequidar可以抑制外排泵活性所以增加口服吸收。Athenex這個(gè)Orascovery技術(shù)平臺(tái)的核心就是這個(gè)Encequidar。這個(gè)平臺(tái)本是是由韓美開(kāi)發(fā)，后來(lái)韓國(guó)以外權(quán)益被Athenex收購(gòu)。

口服暫時(shí)沒(méi)條件只好注射、但注射也需要溶解，開(kāi)發(fā)紫杉醇注射劑型也充滿挑戰(zhàn)。最早用的助溶劑聚氧乙烯蓖麻油有超敏免疫反應(yīng)，剛開(kāi)始也不知道低速滴注。結(jié)果第一個(gè)患者就一針下去，造成該患者當(dāng)時(shí)死亡、整個(gè)項(xiàng)目被叫停5年。因?yàn)槌舴磻?yīng)、所以患者用藥前都要用皮質(zhì)激素預(yù)防這類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)。這一方面增加了患者的感染風(fēng)險(xiǎn)、成為醫(yī)生使用的一個(gè)主要障礙，另一方面也可能因?yàn)橐种泼庖呦到y(tǒng)而影響紫杉醇療效。現(xiàn)在紫杉醇到底怎么起的效還不完全清楚，有假說(shuō)說(shuō)是選擇性殺死Treg或激活TLR4。另外治療劑量的紫杉醇至少在某些腫瘤會(huì)殺傷很多T細(xì)胞，也影響免疫應(yīng)答。所以用激素也是自損八百的不得已策略。

Oraxol為什么能擊敗注射紫杉醇可能有多個(gè)原因。口服吸收的PK可能與靜脈滴注不同，對(duì)于紫杉醇這種窗口很小的藥物可能有一定影響。口服因?yàn)椴恍枰垩跻蚁┍吐橛投恍枰褂眉に兀部赡軠p少免疫抑制、間接增加活性。雖然OS/PFS沒(méi)有改善、有人會(huì)說(shuō)療效沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，但避免靜脈滴注也是一個(gè)使用上的優(yōu)勢(shì)、口服畢竟容易很多，另外至少在歐美靜脈滴注也是成本的一個(gè)重要部分。紫杉醇上市近30年仍有大量?jī)?yōu)化工作可做，口服只是一方面，世界首富醫(yī)生黃馨祥最大一桶金是白蛋白紫杉醇。結(jié)構(gòu)改造也有不少人做，但多西他賽等換代產(chǎn)品也是微小改進(jìn)、而穩(wěn)定微管的新靶點(diǎn)藥物如Aurora抑制劑等則是大幅度倒退。紫杉醇是個(gè)非常重要的產(chǎn)品，但也是一個(gè)無(wú)論合成、開(kāi)發(fā)、結(jié)構(gòu)改造、機(jī)理研究都非常困難的先導(dǎo)藥物。

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