Amarin屋漏又逢連陰雨

2020年9月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：魚(yú)油企業(yè)Amarin本周連遭打擊，先是昨天聯(lián)邦上訴法庭拒絕改變3月份對(duì)其唯一產(chǎn)品Vascepa幾個(gè)專(zhuān)利因缺少發(fā)明性所以無(wú)效的決定，令這個(gè)產(chǎn)品幾乎沒(méi)有了咸魚(yú)翻身的機(jī)會(huì)，昨天AMRN股票下滑7%。今天他們一個(gè)叫做EVAPORATE的小型試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)在歐洲心臟病年會(huì)和《歐洲心臟雜質(zhì)》公布，但引起很多人質(zhì)疑。這個(gè)試驗(yàn)招募80位TG高、LDL控制較好患者，一級(jí)終點(diǎn)是Vascepa對(duì)一種叫做低衰減斑塊（LAP）代替物的影響。雖然Vascepa下降17%但對(duì)照組上升109%、令部分專(zhuān)家質(zhì)疑其可靠性，另外基線(xiàn)不均也引起專(zhuān)家質(zhì)疑。今天AMRN又下滑5%。幾個(gè)專(zhuān)利因缺少發(fā)明性所以無(wú)效的決定，令這個(gè)產(chǎn)品幾乎沒(méi)有了咸魚(yú)翻身的機(jī)會(huì)，昨天AMRN股票下滑7%。今天他們一個(gè)叫做EVAPORATE的小型試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)在歐洲心臟病年會(huì)和《歐洲心臟雜質(zhì)》公布，但引起很多人質(zhì)疑。這個(gè)試驗(yàn)招募80位TG高、LDL控制較好患者，一級(jí)終點(diǎn)是Vascepa對(duì)一種叫做低衰減斑塊（LAP）代替物的影響。雖然Vascepa下降17%但對(duì)照組上升109%、令部分專(zhuān)家質(zhì)疑其可靠性，另外基線(xiàn)不均也引起專(zhuān)家質(zhì)疑。今天AMRN又下滑5%。

【藥源解析】：Vascepa是AMRN唯一產(chǎn)品，連遭重?fù)舨畔禄瑍10%是因?yàn)?月份判決其專(zhuān)利無(wú)效時(shí)股票已經(jīng)跳水70%，這兩件事只是余震。Vascepa是一個(gè)老掉牙化合物，現(xiàn)有專(zhuān)利都不是物質(zhì)專(zhuān)利、打起官司很麻煩。一般廠(chǎng)家都會(huì)與仿制藥企業(yè)達(dá)成一定協(xié)議換取一些專(zhuān)利時(shí)間，藥王修美樂(lè)都在物質(zhì)專(zhuān)利過(guò)期后與諸多挑戰(zhàn)者達(dá)成停火協(xié)議。但AMRN不是一般廠(chǎng)家，當(dāng)年曾與FDA叫板挑戰(zhàn)其標(biāo)簽外推廣限制違反第一修正案。在Vascepa最開(kāi)始標(biāo)簽狹窄、銷(xiāo)售不佳的困境下并未退縮，而是傾家蕩產(chǎn)做了一個(gè)REDUCE-IT，結(jié)果一鳴驚人成為至今為止唯一在多中心試驗(yàn)中顯示CV收益的魚(yú)油制劑。AMRN已經(jīng)和梯瓦達(dá)成協(xié)議、但不知為何對(duì)Dr. Reddy和Hikma失去了耐心。

REDUCE-IT雖然顯示了CV收益，但機(jī)理并不清楚、用礦物油作為安慰劑也引起一些人質(zhì)疑。今天這個(gè)試驗(yàn)主要是想增加對(duì)這個(gè)療效的理解，當(dāng)然如果解釋得通也會(huì)增加醫(yī)生的信心。但是這個(gè)試驗(yàn)基線(xiàn)并不完全均勻，用藥組改善17%，但9個(gè)月中期分析時(shí)還顯示兩組都惡化。其中對(duì)照組18個(gè)月LAP增長(zhǎng)109%與正常增長(zhǎng)曲線(xiàn)有較大差異引起眾議。經(jīng)常在推特逗悶子的帝國(guó)大學(xué)教授Francis教授調(diào)侃到為什么所有人都不是死于心臟病，他還發(fā)現(xiàn)這個(gè)試驗(yàn)的一個(gè)計(jì)算錯(cuò)誤、實(shí)際增長(zhǎng)是150%而不是109%。著名攪局大師、當(dāng)年把Avandia拉下馬的Steve Nissen教授更為嚴(yán)厲，說(shuō)他做了這么多年血管斑塊增長(zhǎng)/縮小試驗(yàn)從來(lái)沒(méi)見(jiàn)過(guò)對(duì)照組增長(zhǎng)這么快的。或者是安慰劑有毒、或者數(shù)據(jù)有誤，進(jìn)而說(shuō)這個(gè)產(chǎn)品可能本來(lái)沒(méi)什么價(jià)值，一系列陽(yáng)性數(shù)據(jù)都是安慰劑惡化的結(jié)果。但試驗(yàn)執(zhí)行者說(shuō)LAP體積較小，漲一倍不算事。

在REDUCE-IT收益都已經(jīng)被業(yè)界基本接受的情況下AMRN做了這個(gè)試驗(yàn)令人匪夷所思，一般情況是先做EVAPORATE這類(lèi)試驗(yàn)、以增加豪賭的信心，如當(dāng)年Nissen操刀的默沙東降脂藥Vytorin的ENHANCE試驗(yàn)。但你現(xiàn)在豪賭已經(jīng)勝了還有什么必要回去證明你押寶押的多么高瞻遠(yuǎn)矚呢？有趣的是Vytorin也是在ENHANCE中沒(méi)有顯示療效但在后來(lái)的大型三期臨床IMPROVE-IT顯示CV收益、盡管收益很小。REDUCE-IT和EVAPORATE這兩個(gè)試驗(yàn)名字顯然意指心臟病和TG，但這兩天連遭不幸有人調(diào)侃這是指AMRN的股票。

REDUCE-IT是一個(gè)非常重要的試驗(yàn)、也消耗了AMRN大量資金和運(yùn)氣，最后為他人做嫁衣裳顯示了制藥業(yè)中專(zhuān)利的重要性。對(duì)于沒(méi)有專(zhuān)利的產(chǎn)品雖然FDA提供3-10年不等的數(shù)據(jù)保護(hù)期，但還是專(zhuān)利保護(hù)最為慷慨。這個(gè)事件也說(shuō)明如果只有一個(gè)產(chǎn)品豪賭要小心、尤其連續(xù)豪賭，如果想豪賭最好有個(gè)代替產(chǎn)品。當(dāng)然Vascepa還是比仿制藥知名度更高、在歐洲的專(zhuān)利也沒(méi)有過(guò)期，所以?xún)r(jià)值并未歸零。但如果當(dāng)年AMRN能預(yù)見(jiàn)這個(gè)判決是斷然不會(huì)去冒險(xiǎn)做REDUCE-IT的。出人意料的成功尚且如此，更可能的失敗就更慘了。這個(gè)投資連賭博都算不上。

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