師夷之長技以制夷

2020年9月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

images 乙肝是個威脅數(shù)億人口的常見大眾病，乙肝病毒作為最小病毒之一卻令多種動物束手無策。乙肝感染很多動物，而且據(jù)估計雖然至少幾萬年來功夫沒什么長進(jìn)、但多數(shù)宿主對它還是無可奈何。乙肝如此難以根治是依靠一個叫做cccDNA的機制，簡單來說就是乙肝DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核后會被DNA修復(fù)機制當(dāng)作破損自身DNA修復(fù)而形成一個非常穩(wěn)定的環(huán)狀DNA、就是這個cccDNA。cccDNA的存在令乙肝病毒源源不斷地產(chǎn)出成為可能，當(dāng)然乙肝病毒只感染肝細(xì)胞、不急于殺死宿主也是其長盛不衰的原因，那些一劍封喉的病毒早已經(jīng)和宿主同歸于盡了。我們能不能借鑒乙肝的九陰真經(jīng)用來發(fā)明新藥、尤其是抗癌藥呢？

腫瘤盡管死亡率逐年下降但現(xiàn)在仍然是世界第二殺手，現(xiàn)在的腫瘤藥物多是采用簡單粗暴的三光政策。但是腫瘤很難被完全殺光，因為腫瘤高度異質(zhì)性、幾乎沒有腫瘤組織的每個細(xì)胞對某種藥物都敏感，當(dāng)然高度廣譜、連宿主都?xì)⒌亩舅幊狻Ｔ谧匀贿x擇壓力下生存下來的都是耐藥克隆，所以幾乎所有腫瘤藥物都面臨耐藥難題、治愈仍然是罕見事件。如果利用腫瘤的異質(zhì)性、在部分腫瘤細(xì)胞植入類似乙肝cccDNA的臥底，或許能讓這部分腫瘤細(xì)胞連續(xù)不斷地產(chǎn)生腫瘤殺傷性毒素（如TNF、IFN等）。因為這些對腫瘤來說的害群之馬與其它腫瘤細(xì)胞比并沒有面臨更大選擇壓力所以耐藥會更輕微。從某種意義上講PD-1藥物的成功可以看作是這些藥物放大了腫瘤組織里害群之馬們的作用。

當(dāng)然有些基因療法的AAV已經(jīng)可以在細(xì)胞核內(nèi)產(chǎn)生穩(wěn)定的DNA結(jié)構(gòu)，現(xiàn)在的技術(shù)也可以真正在腫瘤細(xì)胞中引入外源基因。腫瘤基因療法并非新概念，如p53基因療法或表達(dá)腫瘤抗原腫瘤疫苗基因療法如當(dāng)年Aduro的CRS-207。但這些腫瘤基因療法思路與靶向療法類似、是引入直接殺傷機制，所以雖然引火燒身因為選擇性殺傷成功轉(zhuǎn)入這些基因的腫瘤細(xì)胞，也會面臨藥物治療選擇性殺傷敏感細(xì)胞的難題、留下耐藥細(xì)胞。溶瘤病毒可能是最接近打入腫瘤組織、策反部分腫瘤細(xì)胞令腫瘤微環(huán)境（TME）由冷變熱的技術(shù)，但這個技術(shù)因為選擇性問題現(xiàn)在也是進(jìn)展緩慢。當(dāng)然臥底也不一定只限于腫瘤細(xì)胞，任何TME常駐細(xì)胞都可以作為統(tǒng)戰(zhàn)對象。比如現(xiàn)在也有細(xì)胞療法用表達(dá)殺傷性細(xì)胞因子的基因改造血細(xì)胞治療癌癥，這類細(xì)胞也會因為有部分進(jìn)入TME而與免疫系統(tǒng)里應(yīng)外合殺傷腫瘤。

小分子也可能起到類似作用。今年華人免疫學(xué)家傅陽心教授發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞經(jīng)放療處理后會有部分細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，如果同時抑制細(xì)胞凋亡酶活性則會引起一型干擾素的分泌而激活T細(xì)胞殺傷更多腫瘤。法國一個研究小組發(fā)現(xiàn)低劑量紫杉醇可以令部分腫瘤細(xì)胞釋放干擾素和TNF，這些細(xì)胞因子會間接殺傷更多腫瘤。如果紫杉醇劑量太過、過快清除能夠產(chǎn)生IFN和TNF的腫瘤細(xì)胞療效反而會下降，臥底需要長期存在才能發(fā)揮最大作用。

腫瘤的本質(zhì)是與正常細(xì)胞生態(tài)不同的生命體，我們對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、生存的很多基本問題還在探索過程中。比如有人認(rèn)為傳統(tǒng)化療的粗暴治理令腫瘤細(xì)胞都開始反感TME的環(huán)境，增加轉(zhuǎn)移壓力。生命體之間數(shù)十億年博弈積累的策略往往超越科學(xué)技術(shù)，乙肝雖然人人喊打、但僅憑三千堿基能感染這么多物種幾十萬年卻令整個動物界奈何不得的生存策略值得我們借鑒。

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