AZN/牛津新冠疫苗三期臨床叫停

2020年9月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天阿斯列康與牛津大學(xué)合作開發(fā)的腺病毒載體新冠疫苗AZD1222因?yàn)橛晃换颊叱霈F(xiàn)急性橫貫性脊髓炎（TM）癥狀而暫停招募患者。今天的消息證實(shí)這個事件確實(shí)是發(fā)生在用藥組，但患者并未確診為TM。該患者嚴(yán)重程度未知但據(jù)AZN說可能今天出院，至少急性癥狀得到緩解。此前已經(jīng)有一位志愿者因?yàn)槭褂眠@個疫苗而出現(xiàn)TM癥狀，但后確證為多發(fā)性硬化病、并認(rèn)為與疫苗無關(guān)。但因?yàn)樾鹿谝呙绯蓴〔粌H對廠家來說至關(guān)重要、也對全球經(jīng)濟(jì)有直接影響。而AZD1222是比較看好的新冠疫苗、現(xiàn)在已經(jīng)預(yù)售了近30億支，所以昨天市場反應(yīng)強(qiáng)烈。今天AZN下滑1.8%。

【藥源解析】：現(xiàn)在已有9個新冠疫苗進(jìn)入三期臨床，樂觀估計(jì)今年可能會有疫苗至少通過EUA通道上市。AZD1222是個腺病毒載體疫苗，而TM是個自身過敏反應(yīng)疾病、有證據(jù)顯示可以通過病毒感染誘發(fā)。當(dāng)然這位患者是否真得了TM還有待研究，即使是TM是否因?yàn)锳ZD1222也需要更多證據(jù)。但TM是個極罕見的疾病、美國只有1400例，如果這位志愿者確診為TM、加上7月那位有TM癥狀的志愿者，AZD1222會受到更嚴(yán)密關(guān)注。不僅如此，所有其它疫苗也必須更關(guān)注這類不良反應(yīng)、增加失敗風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然即使真有這個風(fēng)險(xiǎn)也不一定說這個疫苗肯定無法上市，但這個事件說明三期臨床可能發(fā)生很多無法預(yù)測的意外事件。新冠因?yàn)槠涮厥庑云仁箯S家/監(jiān)管部門越過新藥/疫苗開發(fā)的很多去風(fēng)險(xiǎn)步驟，但運(yùn)氣總有用完的時候。一期臨床沒事不等于三期也沒事，每個人的身體情況不同、個體差異在成分更復(fù)雜的三期會更加突出。新冠本身就是個體差異的結(jié)果，多數(shù)患者并無太大問題、但5%的重癥患者令這此傳染成為百年來最嚴(yán)重的一次公衛(wèi)危機(jī)。未經(jīng)確證技術(shù)如mRNA疫苗無論如何有道理都可能遇到意想不到的問題，新藥開發(fā)最不缺的就是坑兒。腺病毒載體疫苗除了那個俄羅斯的新冠疫苗也尚無其它產(chǎn)品上市、雖然默沙東去年曾上市了VSV載體埃博拉疫苗。動物實(shí)驗(yàn)和一期抗體水平并不能預(yù)測疫苗三期臨床療效，抗體與病毒結(jié)合后有多種可能后果、有好有壞。所有人都是瞎猜、只是有人猜的比較自信。

新冠不僅暴露了我們身體的缺陷、也暴露了政體的一些問題，新冠疫苗的開發(fā)已經(jīng)超越控制病情與很多非醫(yī)學(xué)因素?cái)嚭驮谝黄稹６砹_斯僅憑一期臨床數(shù)據(jù)就上市了一個類似腺病毒載體疫苗，特朗普總統(tǒng)預(yù)測疫苗在今年美國大選前（11月3日）可能上市、結(jié)果被解讀成是施加政治壓力。以至于昨天9家開發(fā)新冠疫苗的公司聯(lián)合發(fā)表一篇聲明表示要尊重科學(xué)、不會上市摻水疫苗，AZN昨天這個叫停也反映了藥企的自律。這和FDA大門常打開的姿態(tài)形成鮮明對比，也不知是誰監(jiān)管誰。政治影響疫苗以前也發(fā)生過，1976年美國曾發(fā)生一次豬流感危機(jī)。也是面臨大選的福特總統(tǒng)嚴(yán)重誤判過早批準(zhǔn)一款疫苗、結(jié)果造成30幾人得了類似TM的一個叫做Gillan-Barre氏癥的神經(jīng)疾病。跟科學(xué)家較勁沒毛病，但跟科學(xué)較勁你勝率太有限了。

是否上市疫苗取決于新冠和新冠疫苗哪個更危險(xiǎn)，并不是能降低新冠威脅的都是值得批準(zhǔn)的疫苗。疫苗的風(fēng)險(xiǎn)收益評估與新藥有所不同。疫苗是要給大量無病人群用的、否則即使有效也不能中斷傳染鏈，而藥物是給少數(shù)患病人群用的，參考狀態(tài)（健康vs患病）和人數(shù)（數(shù)十億vs數(shù)百萬）都有很大不同。新冠的感染能力雖強(qiáng)但也有限、并且可以通過簡單操作如戴口罩降低感染風(fēng)險(xiǎn)。新冠的死亡率至今沒有可靠數(shù)據(jù)，薈萃分析估計(jì)感染死亡率為~0.5%。按瑞典自由飛行10%感染率算這個三期臨床2萬用藥組志愿者如果大碗喝酒假設(shè)新冠沒發(fā)生估計(jì)會有10人會死于新冠。新冠無疑對全世界經(jīng)濟(jì)也造成極大影響，但以上市療效、安全性不確定疫苗為代價換取經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇與放縱新冠傳播而堅(jiān)持正常生產(chǎn)以保證經(jīng)濟(jì)運(yùn)行的巴西、瑞典模式并無本質(zhì)區(qū)別。

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