新型ADC顯示卵巢癌活性

2020年9月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天Sutro Biopharma公布了其ADC藥物STRO-002在一個(gè)晚期卵巢癌一期臨床的更新結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)招募39位對(duì)多種標(biāo)準(zhǔn)療法包括鉑類、紫杉醇衍生物、PARP抑制劑等耐藥的晚期卵巢癌患者，其中34人使用了2.9毫克/公斤以上劑量。STRO-002在高劑量33位可分析患者產(chǎn)生24%應(yīng)答率、其中12%應(yīng)答時(shí)間超過1年，67%患者 CA-125 下降至少50%。這個(gè)ADC耐受不錯(cuò)，87%不良反應(yīng)為1，2級(jí)，因此二期臨床的推薦劑量可能略高、估計(jì)在4.3-5.2mpk。

【藥源解析】：STRO-002是一個(gè)葉酸受體（FolRα）抗體SP8166通過DBCO-3-氨基苯鏈接與海洋天然產(chǎn)物微管抑制劑hemiasterlin組成的ADC。與其它抗體用細(xì)胞生產(chǎn)不同，SP8166是用細(xì)胞提取物加入抗體DNA序列生產(chǎn)。這個(gè)叫做XpressCF的平臺(tái)據(jù)稱可由一個(gè)主細(xì)胞庫(kù)略加改造用于不同抗體的生產(chǎn)，產(chǎn)量可以達(dá)到每升克級(jí)、時(shí)間只需要8-10小時(shí)。二代XpressCF+平臺(tái)可以編碼非天然氨基酸，所以可以引入定點(diǎn)與化學(xué)鏈接反應(yīng)的基團(tuán)。定點(diǎn)偶聯(lián)現(xiàn)在有不少技術(shù)在開發(fā)中，因?yàn)榭梢愿每刂艱AR和純度。STRO-002的DAR為4。

葉酸是細(xì)胞增殖需要的荷爾蒙，所以葉酸受體拮抗劑本身也是抗癌藥物。多年前Endocyte曾用葉酸-藥物偶聯(lián)技術(shù)試圖通過葉酸與受體結(jié)合后內(nèi)化而增加腫瘤藥物濃度，雖然這個(gè)技術(shù)得到默沙東等大藥廠的認(rèn)同、與其達(dá)成10億美元合作，但主打產(chǎn)品Vintafolide最后以失敗告終。Endocyte因此面臨非常艱難困境，不得不轉(zhuǎn)向花1200萬(wàn)美元買了一個(gè)小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。結(jié)果Vintafolide遭的罪在這個(gè)產(chǎn)品得到了雙倍回報(bào)，僅一年就被諾華以21億美元收購(gòu)。新技術(shù)前進(jìn)的路徑總是崎嶇不平，即使是當(dāng)事人這樣的行家也沒人能預(yù)測(cè)哪塊云彩有雨。

Hemiasterlin是個(gè)海洋天然產(chǎn)物，與植物天然產(chǎn)物紫杉醇類似都是穩(wěn)定微管、阻斷微管解聚。海洋里的海藻等與陸地上的植物一樣因?yàn)樾袆?dòng)不便在食物鏈中處于非常不利地位，唯一抵御外敵的就是合成劇毒代謝產(chǎn)物。很多海洋天然產(chǎn)物高度復(fù)雜，因此也消耗大量DNA內(nèi)存、但為了生存這些低等動(dòng)物也只好把有限的資源用在發(fā)展軍事防御上。90年代海洋天然產(chǎn)物研究非常熱門，一個(gè)主要原因是活性化合物很多。但真正成藥的海洋天產(chǎn)極少，因?yàn)檫@些化合物設(shè)計(jì)就是為了沒有窗口、越毒越好。要把這些劇毒化合物馴化為有一定治療窗口藥物通常需要結(jié)構(gòu)改造或利用ADC這樣的遞送技術(shù)。

與紫杉醇相比Hemiasterlin結(jié)構(gòu)要簡(jiǎn)單得多、是個(gè)三肽，所以生產(chǎn)要容易很多倍。不僅如此，Hemiasterlin活性也好很多、所以表面看應(yīng)該更容易開發(fā)。遺憾的是活性好與療效是兩回事，很多更簡(jiǎn)單的合成化合物在細(xì)胞測(cè)試?yán)镆材艽驍∽仙即肌５搅伺R床紫杉醇就無(wú)敵了，而其它熱身賽大勝的化合物則需要非常細(xì)致的輔導(dǎo)才能成為有效藥物。為了能讓這些高活性化合物成為有用人才，制藥業(yè)不僅被迫開發(fā)了大量新技術(shù)如各種各樣的抗體定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、而且消耗了大量試錯(cuò)成本如Vintafolide的經(jīng)歷。紫杉醇、PD-1藥物這樣進(jìn)入臨床立刻彩霞滿天的場(chǎng)景實(shí)在太罕見了。

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