甘那酮罕見(jiàn)癲癇癥三期臨床成功

2020年9月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天美國(guó)生物技術(shù)公司Marinus宣布其神經(jīng)甾體藥物甘那酮（ganaxolone）在一個(gè)叫做CDKL5缺失癥（CDD）的罕見(jiàn)癲癇病三期臨床達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)叫做Marigold的試驗(yàn)招募101位CDD患者，比較甘那酮與安慰劑對(duì)癲癇發(fā)病頻率的影響。結(jié)果甘那酮28天觀測(cè)期內(nèi)比用藥前的發(fā)病頻率下降32%，而安慰劑只下降4%。但是這個(gè)試驗(yàn)錯(cuò)過(guò)了幾個(gè)二級(jí)終點(diǎn)，另外安慰劑表現(xiàn)比預(yù)期略差。Marinus認(rèn)為這個(gè)一級(jí)終點(diǎn)數(shù)據(jù)可以作為上市憑據(jù)，準(zhǔn)備明年申請(qǐng)上市。昨天Marinus暴漲85%，但今天有所回落。

【藥源解析】：神經(jīng)活性甾體（NAS）是一類(lèi)功能廣泛的荷爾蒙，其主要分子機(jī)理是與GABA-A受體的別構(gòu)結(jié)合腔結(jié)合、增強(qiáng)GABA信號(hào)。GABA受體是中樞主要抑制性受體，如果功能下降會(huì)令中樞處于過(guò)度激活狀態(tài)、導(dǎo)致各種疾病，如失眠和癲癇。藥物化學(xué)最著名的一類(lèi)藥物苯并二氮卓藥物和所謂的Z-失眠藥就是GABA受體的別構(gòu)陽(yáng)性調(diào)控劑。NAS與這兩類(lèi)老藥的結(jié)合位點(diǎn)不同，而且可以與更多類(lèi)型的GABA-A受體結(jié)合。GABA-A受體有5個(gè)亞單元，共有30幾種組合。BZD和Z-藥只能與神經(jīng)突觸的GABA-A受體結(jié)合，而NAS可以與神經(jīng)突觸外的GABA-A受體結(jié)合。這是NAS功能更廣泛的原因，比如BZD沒(méi)有抗抑郁活性而NAS有這個(gè)活性。

雖然NAS和GABA-A受體都功能很多，但是用合適的NAS找到合適的適應(yīng)癥并非易事。Sage是這個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，NAS的首選適應(yīng)癥是癲癇、但Sage的別孕烷醇酮類(lèi)似物Zulresso卻在幾個(gè)癲癇臨床試驗(yàn)中失敗。一般首選適應(yīng)癥失敗后面的候選適應(yīng)癥就更危險(xiǎn)，但Zulresso最后因?yàn)楦纳飘a(chǎn)后抑郁癥狀而成為第一個(gè)產(chǎn)后抑郁藥物，而結(jié)構(gòu)很類(lèi)似、藥代性質(zhì)好很多的甘那酮卻在這個(gè)適應(yīng)癥失敗。Zulresso雖然效果不錯(cuò)但需要靜脈滴注60小時(shí)，而甘那酮只要靜脈滴注6小時(shí)后就可以改口服、遺憾的是療效不佳。甘那酮雖然也失敗過(guò)其它癲癇試驗(yàn)，但今天這個(gè)適應(yīng)癥畢竟還是個(gè)癲癇病，說(shuō)明這個(gè)機(jī)理對(duì)于某些癲癇還是有效的。

如果甘那酮能夠上市將是NAS家族的第二個(gè)上市產(chǎn)品、這個(gè)機(jī)理的第二個(gè)適應(yīng)癥，為這類(lèi)藥物進(jìn)一步擴(kuò)展疆土提供精神支持。GABA通道影響廣泛、機(jī)理復(fù)雜，其調(diào)控劑不僅能短時(shí)間內(nèi)影響神經(jīng)傳導(dǎo)，而且可能調(diào)控中樞炎癥、促進(jìn)神經(jīng)元生成。所以象別孕烷醇酮這種半衰期較短、無(wú)法口服的藥物也可能有長(zhǎng)期效果，現(xiàn)在這個(gè)化合物正在阿爾茨海默的臨床試驗(yàn)中。當(dāng)然這個(gè)領(lǐng)域最有名的藥物是Sage-217，不僅一日一次口服而且在失眠、產(chǎn)后抑郁、重度抑郁顯示早期療效。遺憾的是這個(gè)藥物的第一個(gè)重度抑郁三期臨床去年失敗，迫使今年裁員一半。這個(gè)藥物仍有幾個(gè)三期臨床在進(jìn)行中，但其上呼吸道感染是個(gè)隱患。

癲癇病因?yàn)閯?dòng)物模型比較可靠所以有不少上市藥物，但有些罕見(jiàn)基因變異導(dǎo)致的癲癇很難用老藥控制。CDD就是這樣一個(gè)罕見(jiàn)癲癇，顧名思義是CDKL5變異造成、現(xiàn)在沒(méi)有專(zhuān)門(mén)為這個(gè)疾病批準(zhǔn)的藥物。最近幾年兩個(gè)來(lái)自毒品的癲癇藥物Fintepla、Epidiolex先后批準(zhǔn)用于Dravet氏癥的治療，但整體進(jìn)展有限。癲癇不僅發(fā)病非常痛苦、而且影響孩子發(fā)育，是一類(lèi)嚴(yán)重疾病。隨著社會(huì)和支付部門(mén)對(duì)罕見(jiàn)病的重視程度增加和罕見(jiàn)兒童中樞疾病如SMA藥物的成功，這類(lèi)中樞疾病有望受到正在興起的基因療法和RNA調(diào)控藥物（RNA和小分子）的關(guān)注。

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