禮來新冠抗體顯示早期療效

2020年9月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來宣布其新冠病毒S-蛋白抗體LY-CoV555 在一個(gè)叫做Blaze-1的二期臨床顯示一定早期療效。這個(gè)試驗(yàn)招募452位中輕度新冠感染者（感染時(shí)間不超過三天），比較700、2800、7000毫克的抗體與安慰劑對11天后病毒清除的影響。結(jié)果中間劑量的LY-CoV555 11天后比安慰劑顯著降低病毒載量，其它兩個(gè)劑量沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分，但禮來說中間有三天的區(qū)分達(dá)到了統(tǒng)計(jì)顯著。另外三組用藥的302位患者中總共有5人住院，而對照組的150人有9人住院。簡單計(jì)算顯示住院風(fēng)險(xiǎn)下降72%，但禮來拒絕公布差別是否達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。這個(gè)產(chǎn)品和與另一個(gè)新冠抗體LY-CoV016 的組合已經(jīng)在三期臨床試驗(yàn)中。

【藥源解析】：72%住院風(fēng)險(xiǎn)下降這個(gè)療效雖然數(shù)字上看很驚人，但因?yàn)椴⒎窃囼?yàn)一級終點(diǎn)、又是三組加起來的數(shù)據(jù)、而且住院事件本來很少，所以只能算是一個(gè)好兆頭、不能說療效好到哪去。一級終點(diǎn)只有中間劑量達(dá)標(biāo)是個(gè)不祥之兆，這種倒U型曲線是量效關(guān)系的雞肋。雖然這種曲線可能是真實(shí)關(guān)系、如毒理學(xué)的毒物興奮效應(yīng)(hormesis)，但很多時(shí)候是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)噪音造成、總是讓你心里打鼓。即使是真實(shí)關(guān)系在實(shí)際應(yīng)用中也麻煩，因?yàn)闊o效你不知道是劑量太高還是劑量太低造成。說11天中有3天用藥組好于對照也沒什么意義，因?yàn)橐部赡苡袔滋鞂φ战M好于用藥組、這是為什么終點(diǎn)定在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的原因之一。

抗體雖然顧名思義是個(gè)有戰(zhàn)斗力的物質(zhì)，與病毒進(jìn)入細(xì)胞的鑰匙結(jié)合也是最直接阻斷病毒黑產(chǎn)業(yè)鏈的辦法。但本質(zhì)上抗體也只是個(gè)配體、當(dāng)然抗體除了與抗原結(jié)合還有Fc受體介導(dǎo)的一些功能。抗體與抗原結(jié)合理論上可以減慢S蛋白與ACE2的結(jié)合、也可能與病毒形成聚合物抑制病毒傳播，但抗體與抗原結(jié)合有時(shí)也會(huì)增加進(jìn)入細(xì)胞的能力。抗體-病毒復(fù)合物也可能通過Fc受體進(jìn)入巨噬細(xì)胞，多數(shù)會(huì)被淬滅、但有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞感染。這些所謂ADE效應(yīng)目前在新冠抗體和疫苗中并沒有報(bào)道，但是新冠是個(gè)非常詭異的病毒、在多種組織造成不同損傷。現(xiàn)在我們對這個(gè)病毒的很多性質(zhì)缺乏理解，令抗體-病毒復(fù)合物在不同組織的行為更加難以預(yù)測。

這個(gè)抗體藥物劑量很高、不知有多少抗體藥物可以用到7克，這個(gè)生產(chǎn)成本也是個(gè)不小負(fù)擔(dān)、尤其是用于預(yù)防。現(xiàn)在已有幾十個(gè)新冠S蛋白抗體進(jìn)入臨床，其中禮來和再生元的抗體雞尾酒都開始了預(yù)防和治療的三期臨床。康復(fù)期血漿雖然有大量人使用，但至今沒有嚴(yán)格對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表，令很多業(yè)內(nèi)人士大為惱火。只要停止給部分患者使用康復(fù)者血漿就可以攢出對照數(shù)據(jù)，但幾萬人使用后現(xiàn)在是否有效還得靠猜。另一類與S蛋白結(jié)合的藥物是重組ACE2-Fc融合蛋白，作為病毒的陷阱。但這類藥物進(jìn)展較慢，最早進(jìn)入臨床的APN01現(xiàn)在還有什么數(shù)據(jù)。

被寄予最大希望的是疫苗，但最近一些列數(shù)據(jù)令人對疫苗的療效也捏一把汗。抗體一般組織分布不深，LY-CoV555這樣高劑量應(yīng)該超過康復(fù)者的抗體水平。雖然這是個(gè)單克隆抗體、與疫苗和康復(fù)者血清的多克隆抗體復(fù)合物不同，但臨床前應(yīng)該已經(jīng)顯示病毒中和活性，如此高劑量抗體效果還一般顯示這個(gè)策略的局限。康復(fù)者血清是多克隆抗體混合物，但總體療效也比較平庸。到目前為止業(yè)界還不能肯定免疫系統(tǒng)的哪一部分是抗擊新冠的主力軍，今天《細(xì)胞》雜質(zhì)發(fā)表一項(xiàng)研究認(rèn)為CD4、CD8、和抗體三路諸侯的默契配合是最重要的因素，如果磨合不好則會(huì)造成重癥，哪個(gè)技術(shù)能改善這個(gè)指標(biāo)實(shí)在不好預(yù)測。雖然這個(gè)說法不一定正確，但單個(gè)組分如抗體水平也不一定能夠準(zhǔn)確預(yù)測抗病毒能力。

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