AD新方向：Athira IPO

2020年9月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天西雅圖生物技術(shù)公司Athira 宣布募資2.04億美元在納斯達(dá)克上市（$ATHA），這筆錢(qián)主要將用于小分子肝生長(zhǎng)因子（HGF）通路激活劑ATH-1017 （曾用名NDX-1017）的兩個(gè)AD二期臨床、和一個(gè)PD患者失智的二期臨床。ATHA今年6月獲得8500萬(wàn)B輪融資，主要資產(chǎn)是這個(gè)ATH-1017、是從華盛頓州立大學(xué)收購(gòu)的一個(gè)化合物。這個(gè)一日一次皮下注射藥物已經(jīng)在一個(gè)一期臨床顯示一點(diǎn)改善中樞神經(jīng)活躍程度的療效，耐受良好。

【藥源解析】：AD現(xiàn)在是最大未滿足醫(yī)療需求之一，過(guò)去20年制藥業(yè)圍攻的粉狀蛋白假設(shè)面臨嚴(yán)重危機(jī)、二號(hào)假說(shuō)Tau也沒(méi)什么突破性進(jìn)展。這個(gè)最大市場(chǎng)之一現(xiàn)在處于山中無(wú)老虎的狀態(tài)，一時(shí)間各種假說(shuō)趁機(jī)開(kāi)始圈地運(yùn)動(dòng)。中樞炎癥是最引人注意的假說(shuō)之一，有人認(rèn)為粉狀蛋白和Tau只是干柴，沒(méi)有炎癥的火星成不了森林大火。神經(jīng)元再生也是一個(gè)比較受關(guān)注的理論，促進(jìn)干細(xì)胞到神經(jīng)元的分化和神經(jīng)突觸功能改善在臨床前顯示能夠在一定程度上改善認(rèn)知功能。除了HGF前幾天講到的神經(jīng)甾體也有促進(jìn)神經(jīng)元再生功能，一個(gè)別孕烷醇酮制劑正在AD的早期臨床研究中。

HGF顧名思義是肝臟生長(zhǎng)因子，這確實(shí)是首先在肝臟發(fā)現(xiàn)，其受體是抗癌領(lǐng)域赫赫有名的cMET。HGF與cMET結(jié)合后促進(jìn)細(xì)胞分化，如果被黑勢(shì)力利用可能成為腫瘤發(fā)生的誘因之一。但BBB的另一側(cè)也有HGF和cMET，這條通路對(duì)于神經(jīng)突觸功能和神經(jīng)元存活有重要功能。AD患者cMET水平下降，在小鼠引入表達(dá)HGF的基因則改善Abeta誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙，在大鼠PD模型中HGF減少神經(jīng)元流失、改善運(yùn)動(dòng)功能。直接在中樞注射HGF也在幾種疾病模型包括ALS顯示一定療效。ATH-1017沒(méi)有什么公開(kāi)數(shù)據(jù)，據(jù)估計(jì)是個(gè)血管緊張素類(lèi)似物。分子機(jī)理?yè)?jù)稱是與HGF結(jié)合后增加與cMET的結(jié)合力，這和現(xiàn)在新冠疫苗和抗體所擔(dān)心的ADE有點(diǎn)類(lèi)似、只是這個(gè)作用此處有益的。現(xiàn)在抗體、核酸、細(xì)胞療法逐漸成為新藥主流，但在中樞系統(tǒng)小分子還是有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)、主要是因?yàn)樾》肿铀幬锿ㄟ^(guò)BBB更容易。

有人說(shuō)一個(gè)cMET你抑制劑、抗體賣(mài)錢(qián)、激動(dòng)劑也賣(mài)錢(qián)，吃了被告吃原告、好話壞話全都讓你們說(shuō)了。這就是一方水土一方蛋白，全看場(chǎng)景。廚師做飯時(shí)你遞給一把菜刀人家夸你有眼力見(jiàn)、歹徒作案時(shí)你遞把菜刀那是助紂為虐、賣(mài)菜刀的吆喝時(shí)你給人遞把菜刀那是給人添亂。知道菜刀功能固然重要，但更重要的是了解場(chǎng)景的本質(zhì)、但這也是為什么新藥發(fā)現(xiàn)這么難的原因。不同實(shí)驗(yàn)體系、臨床前動(dòng)物模型、和真正臨床治療的場(chǎng)景經(jīng)常相去甚遠(yuǎn)，臨床前正確的操作到了臨床可能完全兩碼事、也可能幫倒忙。但是大腦是不會(huì)主動(dòng)把源代碼給我們的，科學(xué)探索本來(lái)就是個(gè)非常艱苦的事情。和前赴后繼強(qiáng)推一個(gè)又一個(gè)的粉狀蛋白藥物比我更欣賞ATHA的策略。成功率很低？當(dāng)然。但是在對(duì)場(chǎng)景幾乎沒(méi)有任何認(rèn)知的情況下嘗試不同機(jī)制藥物總的成功率高于開(kāi)發(fā)與不同Abeta結(jié)合的抗體，尤其是絕大多數(shù)Abeta抗體已經(jīng)失敗的情況下。

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