羅氏收購4.48億首付Inflazome

2020年9月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：繼兩年前收購只有臨床前資產(chǎn)的Jecure后，今天羅氏宣布以4.48億首付加里程金收購另一家炎癥組企業(yè)、英國(guó)公司Inflazome。Inflazome是炎癥組領(lǐng)域圈地最多的企業(yè)，共有29個(gè)專利。但基本都是最早輝瑞磺酰脲CP-456773的衍生物，只是SAR做的非常詳盡。Inflazome現(xiàn)在有一個(gè)可進(jìn)入中樞藥物inzomelid在一個(gè)因NLRP3激活變異引起、叫做隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征(CAPS)的罕見中樞炎癥和一個(gè)在心血管疾病的somalix在臨床試驗(yàn)中。

【新聞事件】：到目前為止絕大多數(shù)NLRP3抑制劑都是磺酰脲降糖藥衍生而來，SAR非常嚴(yán)格。除了這個(gè)核心結(jié)構(gòu)片段左手邊高度疏水、右手邊似乎可以容忍更多變化，但這些化合物分子量都比較大、理化性質(zhì)是個(gè)很大優(yōu)化障礙。CP-456773（又名MCC950）一開始是作為IL-beta抑制劑開發(fā)，后來發(fā)現(xiàn)是通過抑制NLRP3起的作用、但每天要給藥3-4次。Inzomelid據(jù)說藥代性質(zhì)很好、而且可以進(jìn)入中樞，somalix則是限于外周的藥物。盡管磺酰脲幾乎是已知NLRP3抑制劑的唯一分子骨架，但最早進(jìn)入二期臨床的是一個(gè)叫做OLT1177 (Dapansutrile)的結(jié)構(gòu)超級(jí)簡(jiǎn)單分子。這個(gè)分子號(hào)稱是nM水平NLRP3抑制劑，但最有可能是某個(gè)代謝產(chǎn)物與NLRP3形成了共價(jià)復(fù)合物。

NLR（Nod like receptor）與TLR、cGAS/STING等通路類似是細(xì)胞監(jiān)測(cè)危險(xiǎn)信號(hào)的一類重要受體，其中NLRP3這個(gè)亞型研究最為充分。這個(gè)所謂炎癥組激活需要兩個(gè)信號(hào)，一個(gè)激活NLR的表達(dá)、另一個(gè)促進(jìn)整個(gè)炎癥組的組裝和激活。激活后最直接的后果之一是IL-beta、IL-18等細(xì)胞因子的釋放，但如果失調(diào)可能參與多種慢性病包括肥胖、糖尿病、NASH、AD等發(fā)生有關(guān)，連重癥新冠都與這些細(xì)胞因子密切相關(guān)。正常生理狀態(tài)是個(gè)高度復(fù)雜但高度有序的結(jié)構(gòu)，要求所有組分精誠合作、任何人走神都可能導(dǎo)致系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷。但有些組分影響更大，NLRP3似乎就是保持生物體高度秩序的關(guān)鍵蛋白之一。

雖然有些機(jī)制通過單個(gè)藥物調(diào)控可能改善多種疾病癥狀如TNF抗體，但是多數(shù)牽一發(fā)而動(dòng)全身的關(guān)鍵蛋白很難用藥物調(diào)控、雖然理論上這個(gè)蛋白與多種疾病相關(guān)。現(xiàn)在沒有發(fā)現(xiàn)人體NLRP3失活變異或過低表達(dá)，樂觀的解讀是NLRP3失活沒有什么癥狀。但也可能NLRP3失活連生命體征都沒有，不可能要求基因測(cè)序。但動(dòng)物NLRP3失活表征說明似乎更復(fù)合樂觀的假說。如果治療窗口不是決定因素，那么剩下的主要問題就是找到最可能成功的適應(yīng)癥、尤其是現(xiàn)在化合物還存在不少缺陷的情況下。AD雖然市場(chǎng)誘人、但機(jī)制也更復(fù)雜，拿個(gè)半生不熟的NLRP3抑制劑去冒險(xiǎn)不僅成功率低、而且如果失敗可能令整個(gè)領(lǐng)域受到不公正質(zhì)疑。從CAPS這種只和NLRP3活性過高有關(guān)的疾病開始可以準(zhǔn)確定義這個(gè)機(jī)理的用途，如果成功繼續(xù)向更大市場(chǎng)擴(kuò)張也底氣更足。靶向藥物時(shí)代這種依據(jù)可靠根據(jù)地、農(nóng)村包圍城市的策略非常流行。

NLRP3是現(xiàn)在小分子藥物最熱門的靶點(diǎn)之一、也是收購最頻繁的資產(chǎn)。2018年羅氏收購了只有臨床前資產(chǎn)的Jecure、主要目標(biāo)是NASH，現(xiàn)在看可能前景一般。2019年擁有IL-1抗體的諾華以3.1億首付、總值16億收購IFM Tre，獲得正在一期臨床的NLRP3拮抗劑IFM-2427、IFM Tre也有一個(gè)靶向胃腸和一個(gè)可進(jìn)入中樞的類似物在臨床前。今年諾和諾德和賽諾菲等則投入5500萬美元支持NLRP3企業(yè)NodThera。很多人對(duì)NLRP3抑制劑單藥可以支撐整個(gè)產(chǎn)品線抱有極大希望，到底能成多大氣候我們拭目以待。

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