Tau抗體二期臨床失敗

2020年9月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏和合作伙伴AC Immune宣布其Tau抗體semorinemab 在一個(gè)叫做TAURIEL的二期臨床失敗。這個(gè)試驗(yàn)招募457位早期（無(wú)癥或輕癥）阿爾茨海默癥患者，比較使用79周semorinemab和安慰對(duì)認(rèn)知功能的改善。試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)是CDR-SB分值，次級(jí)終點(diǎn)是ADAS-Cog13和ADCS-ADL分值，結(jié)果semorinemab錯(cuò)過(guò)所有這些療效終點(diǎn)、但安全性不錯(cuò)。這個(gè)藥物在中期AD患者的LAURIET二期臨床仍在進(jìn)行中。今天ACIU下滑48%。

【藥源解析】：AD是多因素疾病，癥狀也不僅限于失智、還有精神方面和失眠等癥狀。粉狀蛋白是AD最明顯的病理特征，也是制藥界投入最大的領(lǐng)域，但隨著十幾個(gè)從不同切入點(diǎn)介入、在不同階段AD患者晚期試驗(yàn)的失敗、這個(gè)假說(shuō)的勢(shì)力在減弱。Tau是另一個(gè)容易觀測(cè)到的病理特征，有些癡呆癥和Tau變異相關(guān)雖然AD病人并未發(fā)現(xiàn)Tau變異。AD病人的Tau被過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致與其它蛋白聚合造成中樞纖維化、這個(gè)變化確實(shí)令人生疑。Tau tangle的生長(zhǎng)過(guò)程也鬼鬼祟祟不象在干好事，一般從一個(gè)特定區(qū)域開始然后向其它區(qū)域擴(kuò)散，所以現(xiàn)在也有阻斷Tau擴(kuò)散的藥物在臨床研究中。Tau與Abeta也有一定關(guān)聯(lián)，Tau是Abeta毒性發(fā)作必要的輔助蛋白。另外這兩個(gè)蛋白都與中樞鐵代謝有關(guān)。

Tau的藥物研發(fā)多數(shù)在臨床前，但抑制Tau的聚合與傳統(tǒng)的酶抑制或受體調(diào)控有很大不同。因?yàn)門au并無(wú)與AD相關(guān)的特定功能，它扎堆就惹人煩。誘導(dǎo)降解是個(gè)靠譜的策略，但PROTAC進(jìn)入中樞很困難。當(dāng)然也有其它誘導(dǎo)降解技術(shù)，只是更缺少技術(shù)支持和選擇性。四年前TauRx的甲基藍(lán)衍生物TRx0237在三期失敗、但這個(gè)藥物是否真的抑制Tau還存疑。今天這個(gè)試驗(yàn)現(xiàn)在缺少一個(gè)關(guān)鍵的生物標(biāo)記數(shù)據(jù)，即中樞的Tau水平是否被semorinemab下調(diào)。如果Tau水平?jīng)]有下降那么即使假說(shuō)正確也不可能有療效，失敗是因?yàn)檫@個(gè)藥物有瑕疵。但如果Tau水平確實(shí)下降了，那影響就更為深遠(yuǎn)。或者Tau與AD癥狀并無(wú)因果關(guān)系，或者這是一個(gè)錯(cuò)誤的介入時(shí)間點(diǎn)。但現(xiàn)在的共識(shí)是介入越早成功率越高，這個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)是招募最早期患者所以人群錯(cuò)誤可能性不大。

如果Tau不是AD確證靶點(diǎn)，那么下一步就更加艱難。Tau和Abeta只是案發(fā)現(xiàn)場(chǎng)忙活最熱鬧的、但到底與本案有多大關(guān)聯(lián)不好說(shuō)，主謀可能是個(gè)不顯眼的看客、也可能早已經(jīng)離開作案現(xiàn)場(chǎng)。現(xiàn)在中樞炎癥也是一個(gè)正在受到關(guān)注的假說(shuō)，很多老人雖然Tau和Abeta水平不正常但無(wú)AD癥狀，Tau和Abeta雖然是易燃易爆危險(xiǎn)品但沒有中樞炎癥引發(fā)病不會(huì)造成太大傷害。當(dāng)然還有一些其它假說(shuō)如前幾天講到的神經(jīng)元再生假說(shuō)，但要找到合適藥物、合適人群驗(yàn)證這些假說(shuō)都很困難，要成功則難上加難。這是一場(chǎng)與疾病的戰(zhàn)爭(zhēng)，如同諾曼底登陸、遇到炮火狙擊是正常的，不能期望人家簞食壺漿以迎王師。但這也是必須打的戰(zhàn)役，看看本文插圖令人心碎。

ACIU是個(gè)小號(hào)的百健，整個(gè)產(chǎn)品線壓在高度復(fù)雜、深不可測(cè)的老年退行性疾病上。ACIU與羅氏在2006年開始了在AD的深度合作，他們除了這個(gè)Tau抗體還有Tau疫苗ACI-35.030 和小分子Tau抑制劑ACI-3024，另有一個(gè)Tau標(biāo)記在臨床試驗(yàn)中。當(dāng)然他們也是粉狀蛋白抗體crenezumab的發(fā)明者，但去年因?yàn)閮蓚€(gè)三期臨床CREAD 1、CREAD 2中期分析無(wú)效被羅氏終止晚期開發(fā)。今天ACIU CEO說(shuō)這個(gè)結(jié)果很意外，因?yàn)門au與AD癥狀的高度關(guān)聯(lián)。但是AD藥物開發(fā)極少有成功案例，今天看到一位大佬說(shuō)我們經(jīng)常不知道為何臨床試驗(yàn)失敗，也經(jīng)常不知為何成功。這是個(gè)靠天吃飯的行當(dāng)，沒什么意外可言。

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