從分子骨架看小分子藥物創(chuàng)新

2020年9月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的ACS MedChem Lett發(fā)表一篇化學(xué)文摘（CA）兩位科學(xué)家對小分子藥物骨架的分析，似乎指向小分子藥物創(chuàng)新在加速。作者分析了自1938年來在美國上市的1089個小分子環(huán)狀新分子藥物(NME)，發(fā)現(xiàn)最近15年全新分子骨架新藥（定義為pioneer）上市開始提速、上市速度超過等排體修飾（settlers，大概相當(dāng)于me-too）和側(cè)鏈修飾（colonists, 大概相當(dāng)于me-3）新藥增長速度。這些新骨架藥物更可能是高度創(chuàng)新藥物，83%的小分子突破性藥物（BTD）是新骨架分子。63%的新分子骨架在IND之前不到5年才公開，67%在IND時只有不超過50個同類分子出現(xiàn)在CA中。大藥廠是新分子骨架的主要貢獻者，但所占比例最近開始有所下降。作者根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)認為現(xiàn)在小分子新藥創(chuàng)新不僅沒有下降、反而在提升。

【藥源解析】：CA是小分子和多肽化學(xué)結(jié)構(gòu)收錄最全面的數(shù)據(jù)庫，所以如果說分析化學(xué)結(jié)構(gòu)確實有第一手材料，但是化學(xué)結(jié)構(gòu)與創(chuàng)新的關(guān)系就復(fù)雜了。作者已經(jīng)指出他們分析的一些問題，如分子形狀改變不一定就比側(cè)鏈改變創(chuàng)新程度高。噻吩和苯環(huán)是經(jīng)典的電子等排體（即生物功能有較大可能一致），但一個是五元環(huán)一個是六元環(huán)，所以按照這篇文章定義屬于不同的pioneer。改變兩個環(huán)狀結(jié)構(gòu)的鏈接也算骨架改變，但這也不是總能帶來顯著功能改變。而側(cè)鏈的改變有時可能比這兩類骨架改變帶來更大的活性變化，比如從疏水側(cè)鏈到極性側(cè)鏈的變化。

當(dāng)然這樣大規(guī)模分析不可能有完美的標(biāo)準定義，這些觀測在一定程度上確實反映了小分子藥物研發(fā)經(jīng)歷的一些變化。對分子骨架的需求主要由兩件事情驅(qū)動，一個靶點性質(zhì)、一個是專利壓力。基因組之后靶點發(fā)現(xiàn)速度迅速提高，值得一試的靶點到處都是。不同家族蛋白的天然底物不同，所以對小分子配體的要求也不同。雖然因為演化的方便蛋白多是由少數(shù)蛋白域排列組合而成、有些所謂優(yōu)勢骨架可以與多種蛋白結(jié)合，但不同家族蛋白的活性結(jié)合腔一般來說還是相差較大。這也是為什么篩已有化合物庫很難篩到新蛋白家族如磷酸酶、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶配體的原因。專利則是另一個迫使廠家尋找新骨架的因素，因為任何一個新骨架申請專利都會把周圍十里八村都圈進來。盡管現(xiàn)在專利部門對Markush要求有所提升，但是一般的跟蹤者都盡量避免后果不好預(yù)測的專利官司、結(jié)構(gòu)上都盡力敬而遠之。這也是這些新骨架類似物并不多的原因之一。

當(dāng)然僅有這兩個驅(qū)動力還不夠，以前廠家也想逃出別人的專利、但技術(shù)上不允許。現(xiàn)在合成技術(shù)的發(fā)展、復(fù)雜中間體的商業(yè)供應(yīng)、計算機輔助藥物設(shè)計的成熟都令分子骨架的設(shè)計和實現(xiàn)能力大大提高，高通量生物活性評價也令大規(guī)模測試成為可能。即使新骨架的活性類似物十分罕見，但因為化學(xué)家可以快速合成很多類似物、生物學(xué)家可以快速評價這些化合物，所以大海撈針也能把少數(shù)高質(zhì)量化合物找出來。DEL這樣的技術(shù)可以動不動就合成幾十億化合物、很多類似物按照這篇文章的定義都可算新骨架，所以百萬骨架只是個小目標(biāo)。在化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定就得幾個月、活性只能用整體動物評價的時代這樣大規(guī)模尋找新分子骨架是不現(xiàn)實的。當(dāng)然嚴格講很多所謂新骨架與側(cè)鏈修飾比只是五十步笑百步、真正的活性新分子骨架還是非常難找到的。另外患者也不怎么關(guān)心分子骨架新舊，關(guān)鍵還是要看療效和受益。瓶子新是好事，但里面的酒是否不一樣才是最重要的。

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