圍攻乙肝：Aligos IPO

2020年9月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：上周五美國生物技術公司Aligos Therapeutics宣布遞交了納斯達克IPO的申請，計劃融資1億美元。Aligos成立于2018年，目前已完成1億美元A輪和 1.25億美元B輪融資。Aligos的核心資產是乙肝組合療法，但也有NASH、HCC等其它肝病產品。和很多抗病毒和非抗病毒公司一樣，Aligos也有COVID19產品在臨床前階段。

【藥源解析】: Aligos是由強生的幾個抗病毒領域高管于2018年成立的公司，此前以CEO Lawrence Blatt為首的這幾個人是Intermune的主要成員，把一個結構超級簡單的吡非尼酮打造成第一個上市的IPF藥物、并被羅氏以83億美元收購。后來他們成立了Alios開發(fā)RSV藥物，這個公司2014年被楊森收購。這位Blatt博士還是個業(yè)余歌手，出版了幾部民歌專輯。

Aligos的策略是用雞尾酒療法控制乙肝，這是抗病毒領域常用的策略，乙肝、丙肝、HIV都是組合療法控制。他們第一個進入臨床的藥物ALG-010133是一個抑制病毒S抗原轉運的寡核苷酸聚合物（STOP），實際是加拿大公司Replicor的核酸聚合物（NAP）REP2165的類似物。這類藥物是多聚A：C通過硫代磷酸鏈接，鏈長40個堿基左右。這類核酸藥物與強生等的RNAi不同，并非與乙肝mRNA結合。其工作機制是與不少病毒含s-螺旋的蛋白結合、所以抗病毒譜廣泛，估計他們COVID19產品也是來自這個平臺。但NAP并不能與乙肝的幾個主要蛋白結合，目前機理未知、現(xiàn)在的說法是抑制HBsAg的組裝和釋放。

盡管機制不清但這類藥物降低HBsAg的能力超強。今年在一個40人的二期臨床中，與標準療法聯(lián)用24周有50%、48周有65%患者HBsAG下降到檢測線一下（功能性治愈），而對照組周無人達到這個療效。24周開始對照組也使用NAP、結果48周后55%達到功能性治愈。這個療效不僅遠優(yōu)于現(xiàn)在的標準療法，也顯著好于被寄予厚望的RNAi和ASO。但是這類藥物也有缺點，就是除了HBsAg幾乎不改善任何其它治療指標，單方對乙肝DNA、RNA、Dane顆粒水平都沒影響。這可能是2018年強生37億收購箭頭和錯過Replicor的原因，有傳言楊森也關注過NAP平臺。而作為當時楊森抗病毒總監(jiān)的Blatt當年成立了Aligos、并將’133作為主打產品說明RNAi和NAP在楊森內部可能各有支持者。RNAi和ASO更受重視除了臨床療效外機理的可靠性也是重要因素，但HBsAg的半衰期只有不到一周、而RNAi通常要4-5周才能看到HBsAg下降、與NAP的動力學幾乎一致，到底是不是通過干擾乙肝mRNA也是存疑的。

NAP雖然只是一招鮮但其它缺陷可以通過組合療法補償，而降低HBsAg是其它療法夢寐以求的療效。組合的一個關鍵組分就是Aligos第二個臨床藥物衣殼蛋白組裝調節(jié)劑（CAM）ALG-000184，這個產品剛剛獲得美國IND。衣殼蛋白組裝是乙肝復制的一個關鍵步驟，搞亂這個步驟降低乙肝病毒的正常組裝、進而降低乙肝DNA和RNA水平，這是小分子乙肝藥物的主要熱點。今年7月百濟神州以4000萬美元首付、5億美元潛在里程金獲得Assembly Biosciences的核心蛋白抑制劑ABI-H0731等也是干擾衣殼蛋白組裝。當然這些新機理藥物獨當一面的可能性較小，組合療法才是最終出路。

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